Casz1：内耳毛细胞命运稳定与存活的关键因子及听力修复潜在靶点

为解决哺乳动物毛细胞（HC）再生后功能异常问题，研究人员开展了关于转录因子 Casz1 在小鼠内耳毛细胞发育中作用的研究。结果发现 Casz1 对早期内耳内毛细胞（IHC）命运稳定和外毛细胞（OHC）存活至关重要，该发现为听力修复疗法提供潜在靶点。

　　听觉器官耳蜗（cochlea）中存在两种声音受体毛细胞（HCs）亚型：内毛细胞（IHCs）和外毛细胞（OHCs），它们具有不同的形态和功能，在声音感知中都起着关键作用。然而，毛细胞极易因各种耳毒性损伤而退化，导致哺乳动物永久性听力损失。此前研究已开始识别内毛细胞和外毛细胞特异性基因及相关遗传信号通路，但目前小鼠模型中再生的内毛细胞或外毛细胞功能仍存在缺陷。在本研究中，研究人员发现编码锌指转录因子的 Casz1 基因在早期发育阶段对内毛细胞的身份稳定和外毛细胞的存活至关重要。Casz1 在内毛细胞中持续表达，在外毛细胞中短暂表达。敲除胚胎耳蜗祖细胞中的 Casz1 基因，虽不影响内毛细胞的产生和特化，但会使其命运不稳定，出现外毛细胞样特征，同时外毛细胞最终会发生退化，且两种细胞的静纤毛形态都异常，导致小鼠出现严重听力障碍。通过全长度单细胞转录组分析和基因拯救实验，研究人员进一步发现 Gata3 是 Casz1 的关键下游效应因子，过表达 Gata3 可显著缓解 Casz1 缺陷型内毛细胞的表型，一定程度上减轻外毛细胞的退化并部分恢复听力。此外，研究还发现另一个对 IHC 发育至关重要的转录因子基因 Tbx2，在稳定内毛细胞命运方面与 Casz1 存在上位效应，且 Casz1 在出生后阶段并非发挥关键作用。总之，Casz1 虽不直接参与内毛细胞或外毛细胞的命运特化，但对稳定内毛细胞身份、调节外毛细胞存活以及促进正常静纤毛形态至关重要，其通过调节下游效应因子 Gata3 发挥作用。这一发现揭示了一条潜在的遗传通路，有望成为开发听力修复疗法的靶点。