研究人员使用算法来确定非编码DNA中的疾病风险突变

　　

来自费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Penn Medicine）的研究人员已经成功地使用了一种算法来识别DNA非编码区域中增加疾病风险的潜在突变，这些区域构成了人类基因组的绝大部分。这些发现可以作为检测一系列常见疾病中与疾病相关的变异的基础。该研究结果今天在《美国人类遗传学杂志》的网站上发表。

虽然人类基因组的某些部分编码蛋白质以执行各种基本的生物功能，但超过98%的基因组不编码蛋白质。然而，疾病相关的变异也可以在基因组的这些非编码区域中发现，这些区域通常控制蛋白质的产生或“表达”。由于这种“调控代码”尚未被很好地理解，这些非编码变异的研究更加困难，但先前的全基因组关联研究（GWAS）在理解其临床相关性方面取得了巨大进展。

其中一个挑战是，虽然GWAS可以确定广泛的区域与疾病相关，但确定几种变体中的哪一种是导致疾病的变体仍然是一项挑战。非编码区的许多变异集中在转录因子结合基序周围，这些基序是基因组中被称为转录因子的特定蛋白质识别并结合以调节基因表达的区域。当这些蛋白质与基因组上“开放”的区域结合时，它们会暂时“关闭”与它们结合的DNA的直接区域，在实验结果中留下“足迹”，可以用来精确定位它们结合的位置。

“这种情况与警察阵容相当，”资深研究作者Struan F.A. Grant博士说，他是空间和功能基因组学中心主任，也是CHOP糖尿病研究的Daniel B. Burke捐赠主席。“你把相似的嫌疑人放在一起看，所以要知道谁是真正的罪犯是很有挑战性的。通过我们在这项研究中使用的方法，我们能够通过识别这种所谓的足迹来确定致病变异。”

在这项研究中，研究人员使用了ATAC-seq（一种识别基因组“开放”区域的实验性基因组测序方法）和PRINT（一种基于深度学习的方法）来检测这些类型的dna -蛋白质相互作用的足迹。利用来自170个人类肝脏样本的数据，研究人员观察到809个“足迹数量性状位点”，或与这些足迹相关的人类基因组的特定部分，这些足迹表明dna -蛋白质相互作用应该发生在哪里。使用这种方法，研究人员可以确定转录因子是否根据不同的变体以不同的强度结合到这些位点上。

有了这些有用的基础信息，该研究的作者希望将这些技术应用于其他器官和组织样本，并开始确定哪些变异可能导致各种常见疾病。

“这种方法有助于解决我们过去在试图确定哪些非编码变异可能导致疾病时遇到的一些基本问题，”第一研究作者马克斯·杜德克（Max Dudek）说，他是宾夕法尼亚大学医学院遗传学系格兰特和阿尔马西实验室和费城儿童医院儿科的博士生。“有了更大的样本量，我们相信确定这些偶然的变异最终可以为设计治疗常见疾病的新方法提供信息。”

本研究得到了美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划、美国国立卫生研究院拨款R01 HL133218、U10 AA008401、UM1 DK126194、U24 DK138512、UM1 DK126194和R01 HD056465以及Daniel B. Burke糖尿病研究捐赠主席的支持。