编辑推荐：
这篇综述聚焦芳香烃受体（AHR）。AHR 最初被视为介导多环芳烃（PAHs）等环境污染物毒性的靶点，如今已转变为免疫反应的重要生理调节因子。文中阐述其分子作用机制、对免疫反应的调控，还介绍相关疾病及临床试验中的靶向疗法，值得一读。
芳香烃受体（AHR）：从 “毒靶” 到免疫调节 “新宠”
长久以来，在药物研发的历程中，科学家们总是小心翼翼地避开芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）。因为最初 AHR 被发现时，它是环境污染物发挥毒性作用的关键靶点，像多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、多氯联苯（polychlorinated biphenyls，PCBs）以及二噁英这类污染物，正是借助激活 AHR 来引发一系列有害效应。那时，AHR 就如同药物研发道路上的 “雷区”，人人避之不及。
但随着研究的深入，剧情出现了反转。科研人员惊讶地发现，AHR 在人体生理活动中扮演着极为重要的角色，尤其是在免疫反应的调节方面。这一发现如同在黑暗中点亮了一盏明灯，引发了相关领域的重大变革。人们逐渐认识到，AHR 就像免疫系统的 “指挥官”，对固有免疫和适应性免疫都有着关键的调控作用。而且，它与饮食、共生菌群以及新陈代谢之间存在着千丝万缕的联系，在自身免疫性疾病、癌症和感染等多种疾病的发生发展过程中，都能看到 AHR 活跃的身影。
AHR 的分子作用机制
AHR 本质上是一种配体激活的转录因子。当特定的配体与 AHR 结合后，AHR 的结构会发生改变，就像一把钥匙插入锁孔，启动了一系列后续反应。被激活的 AHR 会进入细胞核，与特定的 DNA 序列相结合，这些 DNA 序列被称为芳香烃反应元件（AhRE） 。这种结合就像是给基因表达下达了 “指令”，进而调控相关基因的转录过程，最终影响蛋白质的合成，从而在细胞功能和生理反应中发挥作用。
在免疫细胞中，AHR 的激活能影响多种细胞因子的表达。比如，它可以调节白细胞介素（IL） - 6、IL - 10 等细胞因子的分泌。这些细胞因子在免疫细胞的活化、增殖以及免疫反应的强度调节中都至关重要。通过调控这些细胞因子的表达，AHR 能够精细地调节免疫系统的功能，维持免疫平衡。
AHR 对免疫反应的调控
- 固有免疫：在固有免疫层面，AHR 参与了多种免疫细胞的功能调节。巨噬细胞作为固有免疫的 “先锋部队”，AHR 的激活可以影响巨噬细胞的吞噬能力和炎症因子的释放。当巨噬细胞表面的 AHR 被激活后，它能够更高效地吞噬病原体，同时释放出适量的炎症因子，启动免疫防御机制。但如果 AHR 的激活出现异常，巨噬细胞可能会过度释放炎症因子，导致炎症反应失控，引发组织损伤。
树突状细胞（DC）是连接固有免疫和适应性免疫的重要桥梁。AHR 在 DC 的成熟和功能调节中也起着关键作用。激活 AHR 可以促进 DC 的成熟，增强其抗原呈递能力，使其能够更好地将病原体的信息传递给 T 细胞，从而启动适应性免疫反应。
- 适应性免疫：在适应性免疫方面，AHR 对 T 细胞和 B 细胞的分化与功能都有显著影响。对于 T 细胞，AHR 可以调控辅助性 T 细胞（Th）的分化。Th 细胞有多种亚型，如 Th1、Th2、Th17 和调节性 T 细胞（Treg） 。AHR 的激活可以促进 Th17 细胞的分化，同时抑制 Treg 细胞的产生。Th17 细胞主要介导炎症反应，而 Treg 细胞则负责抑制免疫反应，维持免疫耐受。当 AHR 的调节失衡时，Th17/Treg 细胞的比例会发生改变，可能导致自身免疫性疾病的发生。
B 细胞负责产生抗体，AHR 的激活能够影响 B 细胞的增殖和抗体分泌。在一些感染性疾病中，激活 AHR 可以增强 B 细胞的功能，促进抗体的产生，提高机体的抗感染能力。但在自身免疫性疾病中，AHR 过度激活可能会导致 B 细胞异常增殖，产生大量自身抗体，加重病情。
AHR 与疾病的关联
自身免疫性疾病：许多自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿关节炎等，都与 AHR 的功能异常密切相关。以银屑病为例，患者皮肤中 AHR 的表达和活性明显升高。研究发现，激活 AHR 会促进皮肤细胞的过度增殖和炎症反应，导致银屑病的典型症状出现。在类风湿关节炎中，AHR 的异常激活也会加剧关节的炎症和组织损伤，破坏关节的正常结构和功能。
癌症：AHR 在癌症的发生发展中具有双重作用。一方面，在肿瘤发生的早期，激活 AHR 可以诱导细胞产生一些代谢酶，这些酶能够代谢活化前致癌物，使其转化为具有致癌活性的物质，从而促进肿瘤的发生。另一方面，在肿瘤发展的后期，AHR 可以通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，影响肿瘤的生长和转移。例如，激活 AHR 可以抑制 T 细胞的功能，使肿瘤细胞逃避免疫监视，促进肿瘤的生长和转移。
感染性疾病：在感染性疾病中，AHR 的作用也十分复杂。对于某些病毒感染，激活 AHR 可以增强机体的抗病毒免疫反应。比如，在流感病毒感染时，激活 AHR 可以促进免疫细胞分泌干扰素（IFN）等抗病毒细胞因子，抑制病毒的复制。但对于一些细菌感染，AHR 的激活可能会抑制免疫反应，导致感染加重。例如，在结核杆菌感染时，过度激活 AHR 会抑制巨噬细胞的杀菌能力，使结核杆菌在体内得以存活和繁殖。
AHR 靶向疗法的探索
随着对 AHR 研究的不断深入，针对 AHR 的靶向疗法逐渐成为研究热点。目前，已经有一些 AHR 靶向药物进入临床试验阶段。其中，tapinarof 是首个被批准用于治疗银屑病的 AHR 激活药物。它通过激活 AHR，调节皮肤的免疫反应，抑制炎症细胞的浸润和细胞因子的释放，从而缓解银屑病的症状。
除了 tapinarof，还有许多其他 AHR 靶向药物正在进行临床试验，用于治疗各种炎症性疾病、癌症和感染性疾病。这些药物有的是 AHR 的激动剂，通过激活 AHR 来发挥治疗作用；有的则是拮抗剂，通过阻断 AHR 的激活来调节免疫反应。在癌症治疗中，一些 AHR 靶向药物试图通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，增强机体的抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤的生长和转移。在感染性疾病治疗中，研究人员希望通过合理调节 AHR 的活性，提高机体的抗感染能力，同时避免过度免疫反应带来的组织损伤。
尽管 AHR 靶向疗法展现出了一定的潜力，但目前仍面临一些挑战。一方面，AHR 在不同组织和细胞中的功能存在差异，如何精准地调节 AHR 的活性，使其在发挥治疗作用的同时，避免产生不良反应，是亟待解决的问题。另一方面，AHR 与其他信号通路之间存在复杂的相互作用，深入了解这些相互作用机制，对于优化 AHR 靶向疗法至关重要。
总之，芳香烃受体（AHR）从曾经被避之不及的 “毒靶”，逐渐转变为免疫治疗调节的重要靶点，这一过程凝聚了众多科研人员的心血。虽然目前针对 AHR 的研究和靶向疗法还存在诸多挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，相信在未来，AHR 靶向疗法将为多种疾病的治疗带来新的希望，为人类健康事业做出更大的贡献。
