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为解决肥胖和糖尿病中葡萄糖代谢紊乱问题，研究人员开展了激活素 B（Activin B）对葡萄糖代谢影响的研究。结果发现，Activin B 可改善胰岛素敏感性等，其机制与诱导 Fgf21 和引起肝胰高糖素抵抗有关。该研究为糖尿病治疗提供了新策略。
在人体的代谢世界里，血糖的稳定就像交通的有序运行，一旦失衡，各种代谢疾病便会 “堵车”。肥胖和 2 型糖尿病患者就深受血糖调控失常的困扰，目前治疗手段难以同时解决多个代谢问题，找到能精准调节血糖的 “交通指挥官” 迫在眉睫。
为了破解这一难题，日本国立全球健康与医学中心等研究机构的研究人员深入探索。他们将目光聚焦于激活素 B（Activin B），发现它在调节葡萄糖代谢中发挥着关键作用。相关研究成果发表在《Nature Communications》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本获取上，收集了人类腹部手术患者的肝脏和脂肪组织样本，以及不同品系的小鼠样本。实验技术包括用重组病毒进行基因转导，如腺病毒（Ad）和腺相关病毒（AAV）；利用反义寡核苷酸抑制特定基因表达；进行体内代谢实验，像腹腔葡萄糖耐量试验（ipGTT）、胰岛素耐量试验（ITT）等；还有细胞和分子生物学实验，如定量 PCR 分析基因表达、免疫印迹分析蛋白水平等 。
FSTL3 在肥胖中增加并负向调节葡萄糖稳态
脂肪因子参与葡萄糖代谢调节，研究人员分析了 176 名日本受试者皮下白色脂肪组织（WAT）的基因表达谱，筛选出与肥胖相关且可能调节葡萄糖代谢的脂肪因子。其中，卵泡抑素样蛋白 3（FSTL3）的表达与体重指数（BMI）显著相关。在人体中，FSTL3 在脂肪组织的表达与 BMI 呈正相关，与全身胰岛素敏感性指标葡萄糖输注率（GIR）呈负相关。在小鼠实验中，肥胖糖尿病 db/db 小鼠和饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的白色脂肪组织中 Fstl3 表达明显增加，血浆 FSTL3 水平也升高。过表达 FSTL3 会损害小鼠葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，而抑制其表达则能改善 db/db 小鼠的葡萄糖耐量。由此可见，FSTL3 在肥胖条件下对葡萄糖代谢起负向调节作用。
肝脏中 Activin B 过表达改善全身葡萄糖耐量
已知 FSTL3 能结合并抑制 Activin 的生物活性，研究人员探究 Activin A 和 Activin B 对全身葡萄糖代谢的影响。结果显示，过表达 Activin B 可降低 DIO 小鼠在葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）中的血糖水平，同时提高胰岛素水平，还能增加全身能量消耗，减少体重和体脂。进一步研究发现，禁食状态下肝脏中编码 Activin B 亚基的 Inhbb 基因表达显著增加，且主要在肝窦内皮细胞（LSECs）中表达。利用 AAV 在 DIO 小鼠肝脏中持续过表达 Activin B，可显著降低血糖水平和体重，表明 Activin B 对改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢和肥胖状况有积极作用。
Activin B 诱导肝细胞产生 FGF21，部分介导其代谢效应
有研究表明 FGF21 在调节葡萄糖稳态中起重要作用，研究人员发现过表达 Activin B 的小鼠肝脏中 FGF21 表达和血浆 FGF21 水平显著升高，而 Inhbb-Lyve1 KO 小鼠肝脏中 Fgf21 表达下降。在体外实验中，重组 Activin B 可剂量依赖性地增加培养肝细胞中 Fgf21 表达和启动子活性。通过一系列实验证实，Activin B 通过激活 ALK4-Smad2 通路诱导 FGF21 表达。在 Fgf21 敲除小鼠实验中，Activin B 过表达增强胰岛素敏感性、降低体重和体脂的作用减弱，说明 Activin B 通过诱导 FGF21 增强胰岛素敏感性、抑制肥胖，但部分代谢效应不依赖 FGF21。
Activin B 抑制肝细胞糖异生基因表达
为研究 Activin B 除了通过 FGF21 改善胰岛素敏感性外的代谢机制，研究人员采用链脲佐菌素（STZ）诱导的胰岛素缺乏小鼠模型。结果显示，过表达 Activin B 可显著降低胰岛素缺乏小鼠在 GTT 中的血糖水平，同时降低肝脏关键糖异生基因 G6pc 和 Pck1 的 mRNA 水平以及 PEPCK 蛋白水平，在丙酮酸耐量试验（PTT）中也能降低血糖水平，表明 Activin B 可抑制肝脏糖异生。进一步研究发现，Activin B 通过非经典的 ALK2 依赖信号通路抑制 Pck1 表达，且该抑制作用不依赖胰岛素分泌增加或 FGF21 诱导。
肝脏胰高糖素信号被 Activin B 抑制
研究人员进行胰高糖素激发试验，发现过表达 Activin B 的小鼠注射胰高糖素后血糖升高幅度显著低于对照组，肝脏中胰高糖素诱导的 PKA 信号激活和 cAMP 产生减少。Inhbb-Lyve1 KO 小鼠则表现出对胰高糖素高度敏感，血糖生成能力、肝脏 cAMP 产生和 PKA 底物磷酸化水平更高。此外，过表达 Activin B 的小鼠空腹胰高糖素水平显著升高，Inhbb-Lyve1 KO 小鼠则降低。研究还发现，Activin B 通过增加 cAMP 降解酶 PDE4 的表达抑制肝脏胰高糖素活性，导致高胰高糖素血症。这一系列结果表明，Activin B 诱导肝细胞对胰高糖素抵抗，且不依赖胰岛素作用。
Activin B 通过胰高糖素介导的 GLP-1 受体激活增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）
研究人员进行体内 GSIS 试验，发现过表达 Activin B 可显著增强小鼠在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌和血浆 C 肽浓度，而 Inhbb-Lyve1 KO 小鼠胰岛素分泌受损。体外实验显示，重组 Activin B 对分离的胰岛胰岛素分泌无直接影响。进一步研究发现，虽然 GLP-1 和 GIP 水平未改变，但过表达 Activin B 可增加葡萄糖刺激后的胰高糖素快速释放。抑制胰高糖素水平或阻断 GLP-1 受体可消除 Activin B 增强的 GSIS 反应，说明 Activin B 通过下调肝脏胰高糖素敏感性，增加胰高糖素分泌，激活 GLP-1 受体，从而增强 GSIS。
综上所述，该研究发现 Activin B 作为一种由 LSECs 分泌的因子，在调节葡萄糖代谢中具有重要作用。它通过诱导 FGF21 提高外周胰岛素敏感性，抑制肝脏胰高糖素作用减少糖异生，引发高胰高糖素血症并通过激活 GLP-1 受体增强胰岛素分泌，改善了糖尿病发病机制中的多个环节。而肥胖时 FSTL3 表达增加，拮抗 Activin B 的作用，导致血糖升高。因此，增强 Activin B 活性有望成为治疗糖尿病的新策略，为糖尿病治疗开辟了新的方向，未来或可通过抑制 FSTL3 或开发长效 Activin B 等方式，实现更好的血糖控制，预防糖尿病并发症。
