髓系造血动态变化及生活方式对多发性硬化的调控机制研究

为探究多发性硬化（MS）中髓系造血动态变化及生活方式的影响，研究人员开展相关研究。结果发现 MS 中髓系造血具动态性，依赖疾病阶段和位置，睡眠、血脂等生活方式因素通过影响 M-CSF 介导的髓系造血调节疾病。该研究为 MS 治疗提供新思路。

　　在人体的免疫系统中，免疫细胞就像一群时刻保卫身体的 “卫士”，它们的产生和活动对维持身体健康起着关键作用。然而，在多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）这种复杂的疾病面前，免疫细胞的 “工作” 却出现了异常。MS 是一种中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的炎症和退行性疾病，会导致神经功能障碍，给患者的生活带来极大困扰。目前，尽管知道免疫系统在 MS 中发挥着重要作用，但对于免疫细胞中的髓系细胞在疾病过程中的产生动态、组织定位以及相关机制，我们了解得还十分有限。同时，环境和生活方式因素对 MS 病情恶化的影响也不完全清楚，比如睡眠不足、血脂异常等与 MS 之间的具体联系，以及髓系造血在其中是否起到了关键作用，这些问题都亟待解决。

为了深入探索这些未知领域，来自美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。这项研究意义重大，它不仅有助于我们更深入地理解 MS 的发病机制，还可能为开发新的免疫调节或生活方式干预疗法提供理论依据，帮助医生更好地对患者进行分层治疗，改善患者的生活质量。

研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 动物模型实验：使用野生型 C57BL/6、SJL/J、Apoe^-/-和 Hcrt^-/-等小鼠构建实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）模型，包括复发缓解型 EAE（RR-EAE）和进展型 EAE（P-EAE），模拟 MS 的不同阶段进行研究。
2. 细胞分析技术：通过细胞分离获取小鼠的外周血、脾脏、骨髓等组织中的细胞，利用流式细胞术对细胞进行染色和分析，检测不同细胞类型的数量和特征，了解免疫细胞的动态变化。
3. 人体研究：利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，对比 MS 患者和非 MS 人群的血液白细胞情况；开展地中海饮食干预的人体试验，观察饮食对 MS 患者造血活动和临床症状的影响。

下面来详细看看研究的具体结果：

1. 髓系造血先于并预测 RR-EAE 中的神经炎症和临床残疾：研究人员通过给雌性 SJL/J 小鼠注射蛋白脂质蛋白和完全弗氏佐剂（PLP_{139 - 151}/CFA）乳液诱导 RR-EAE。结果发现，在疾病高峰期，RR-EAE 小鼠脊髓中的多种免疫细胞数量显著增加，而在缓解期，除小胶质细胞外，其他免疫细胞数量下降。同时，在血液和骨髓（股骨、椎骨）以及脾脏中，髓系造血在疾病高峰期和缓解期均增加，且在缓解期，尽管脊髓白细胞数量和症状严重程度几乎完全缓解，但血液髓系细胞数量和造血输出仍显著升高。进一步研究发现，血液单核细胞和中性粒细胞在症状出现前就开始增加，且其数量与随后的临床症状严重程度呈正相关，这表明外周血单核细胞增多、中性粒细胞增多和多部位髓系造血先于临床症状出现，并可能与随后的临床复发严重程度相关。
2. 进展型 EAE 中髓系造血在髓内和髓外器官的动态变化：研究人员给雌性 C57BL/6 小鼠注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG_{35 - 55}）和完全弗氏佐剂（CFA）以及百日咳毒素（PTX）诱导 P-EAE。在疾病进展过程中，EAE 小鼠脊髓中的免疫细胞逐渐增多，在慢性期，部分免疫细胞数量有所变化。血液中 Ly6C 单核细胞和中性粒细胞在疾病进展和慢性期均增加。在骨髓和脾脏中，股骨骨髓中的髓系造血在进展期增加，慢性期略有下降；椎骨骨髓中的髓系造血在进展期和慢性期持续增加；脾脏在进展期重量增加，髓系造血增强，慢性期则恢复到接近对照水平。此外，研究人员还发现 MS 患者血液中的白细胞数量显著增加，这表明 MS 患者的造血功能被激活。
3. 睡眠障碍加剧髓系造血并恶化进展型 EAE：研究人员利用缺乏 hypocretin（Hcrt）的小鼠模型来研究睡眠障碍与 P-EAE 的关系。Hcrt 基因敲除小鼠的睡眠高度碎片化，其血液和骨髓中的髓系细胞数量增加。将 Hcrt^-/-小鼠和野生型（WT）小鼠诱导 P-EAE 后发现，Hcrt^-/-小鼠的病情更严重，脊髓中的神经炎症和脱髓鞘现象更明显。进一步研究发现，睡眠障碍主要通过加剧骨髓髓系造血和白细胞生成来恶化疾病，而不是通过影响外周免疫激活。同时，对英国生物银行数据的分析发现，MS 患者中睡眠不足的人血液白细胞数量更多，这表明睡眠质量差与 MS 病情恶化有关。
4. 高脂血症和心脏代谢综合征加剧髓系造血并恶化进展型 EAE 的结局：研究人员通过给 Apoe^-/-小鼠喂食高脂肪饮食（HFD）构建心脏代谢综合征模型。结果发现，Apoe^-/- + HFD 小鼠出现严重的高胆固醇血症、全身白细胞增多和髓内及髓外髓系造血增强。将这些小鼠诱导 P-EAE 后，发现 Apoe^-/- + HFD 小鼠的临床评分更高，脊髓中的脱髓鞘和神经炎症更严重。进一步研究发现，血液单核细胞和中性粒细胞数量在 P-EAE 诱导前与随后的临床症状严重程度呈正相关，这表明高脂血症和心脏代谢综合征通过增强髓系造血和全身单核细胞增多、中性粒细胞增多，恶化了 P-EAE 中的神经炎症和临床严重程度。同时，研究人员还发现 MS 患者中，体重指数（BMI）越高，血液白细胞计数越高，这表明不健康的饮食、高脂血症和心脏代谢综合征可能通过增加髓系造血和白细胞生成来加重 MS 病情。
5. 睡眠障碍和高脂血症通过调节 M-CSF 介导的髓系造血来恶化进展型 EAE：鉴于睡眠障碍和高脂血症会影响髓系造血，研究人员测试了 M-CSF 信号是否在其中起介导作用。给 Hcrt^-/-和 Apoe^-/- + HFD 的 P-EAE 小鼠注射抗 M-CSF 中和抗体（ɑ-M-CSF）或 IgG 对照。结果发现，ɑ-M-CSF 能减少 Hcrt^-/-小鼠血液中的 Ly6C 单核细胞数量，降低股骨髓系造血水平，改善临床症状；在 Apoe^-/- + HFD 的 P-EAE 小鼠中，ɑ-M-CSF 也能减少血液单核细胞和骨髓髓系造血，减轻临床症状。这表明生活方式通过调节 M-CSF 信号来改变髓系造血，进而影响 P-EAE 小鼠的临床症状和疾病严重程度。
6. 地中海饮食限制髓系造血活动并改善 MS 患者的临床残疾：研究人员对 MS 女性患者进行了一项地中海饮食干预试验，让患者随机分为维持习惯饮食组和地中海饮食干预组。6 个月后发现，地中海饮食组患者的临床症状得到显著改善，血液中的外周血单核细胞（PBMCs）和表达 M-CSF 受体 CD115 或 IL-3 受体 CD123 的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）数量显著减少。这表明地中海饮食可以降低造血激活、M-CSF 反应性和免疫细胞生成，改善 MS 患者的临床症状。

综合上述研究结果，研究人员发现 MS 中髓系造血具有动态性，在复发缓解型和进展型 MS 的不同阶段以及不同组织部位呈现出不同的变化规律。睡眠障碍、高脂血症等生活方式因素会通过 M-CSF 信号通路增强髓系造血，进而加重 MS 病情；而地中海饮食等健康的生活方式则可以限制髓系造血活动，改善 MS 患者的临床症状。这项研究为深入理解 MS 的发病机制提供了新的视角，揭示了髓系造血在 MS 中的重要作用，以及生活方式与 MS 之间的紧密联系。同时，研究结果也为开发针对 MS 的新疗法提供了潜在的靶点，如 M-CSF 信号通路，有望通过调节髓系造血来改善 MS 患者的病情。未来，研究人员还需要进一步探索驱动 MS 中髓系造血增加的信号，以及不同组织部位髓系细胞生成的差异和功能，为 MS 的治疗和管理提供更精准的策略。