日本人群罕见遗传变异与阵发性心房颤动风险增加的关联研究

本研究针对东亚人群阵发性心房颤动(PAF)遗传机制不明的现状，东京医科齿科大学团队通过全外显子测序(WES)对1176例PAF患者和1172例对照进行分析，采用burden test、SKAT和SKAT-O方法鉴定出ZNF785、SMPD3、GFRA4和LGALS1四个显著关联基因，揭示了PAF的新型遗传标记，为早期筛查和靶向治疗提供理论依据。

　　

心房颤动(AF)作为全球最常见的心律失常，正随着人口老龄化加剧成为重大公共卫生问题。其中阵发性心房颤动(PAF)占AF病例的25%，约3000万人受累，但其发病机制尤其是东亚人群的遗传基础仍属未知。更棘手的是，PAF常表现为无症状发作，导致诊断延迟和卒中风险增加。尽管既往全基因组关联研究(GWAS)在欧美人群中发现了PITX2、TTN等AF相关基因，但这些发现难以解释东亚人群较低的AF患病率却更高的疾病负担。这种种族差异提示存在未被发现的群体特异性遗传因素，亟需针对东亚人群开展深入研究。

东京医科齿科大学联合七家医疗机构的研究团队在《Scientific Reports》发表重要成果。研究者收集了1176例日本PAF患者和1172例对照的临床样本，采用150bp双端测序的NovaSeq 6000平台进行全外显子测序。数据经GATK流程处理，通过burden test、SKAT和SKAT-O三种基因关联分析方法，结合MAF<1%的罕见变异筛选策略，最终锁定四个显著关联基因。

研究结果

样本特征与质量控制
队列平均年龄68.5±11.3岁（病例组）和67.9±12.7岁（对照组），男性占比66%。经过严格质控（包括VQSR过滤、PCA人群分层分析），最终保留2334例样本和280,868个变异位点，确保后续分析的可靠性。

基因关联分析突破
单变异分析未达基因组显著性阈值（P<5×10^-8），但基因水平分析发现：

• SMPD3（编码nSMase2神经鞘磷脂酶）在SKAT分析中达显著水平（P=6.85×10^-8），其产生的神经酰胺(Cer)可能通过调控外泌体分泌影响心房纤维化
• ZNF785（锌指蛋白）携带rs141592630错义变异（OR=7.66, P=5.36×10^-3）
• LGALS1（半乳糖凝集素-1）和GFRA4（神经营养因子受体）首次被报道与PAF相关

变异特征分析
所有显著变异均为错义突变，CADD评分>15，且在东亚人群中的等位基因频率显著高于gnomAD数据库（如SMPD3 rs201079929 MAF=0.0036 vs 0.0016），体现种群特异性。LOVO分析证实rs201079929等变异是主要驱动因素。

讨论与意义
该研究首次系统揭示了日本PAF的遗传架构：SMPD3通过神经酰胺代谢途径影响心肌细胞凋亡和纤维化；LGALS1可能通过调节炎症反应参与心房重构。值得注意的是，欧美人群中常见的TTN截短变异在本队列中未显示显著性，凸显遗传背景差异。这些发现为开发针对东亚人群的PAF早期预警标志物（如SMPD3活性检测）和精准治疗策略（神经酰胺通路调节剂）奠定基础。未来需扩大样本验证并开展功能研究，以明确这些基因在电生理调控中的具体机制。