BAM15通过调控IL1A/SRC/CSF3多靶点通路抑制动脉粥样硬化的机制研究

本期推荐：针对动脉粥样硬化(AS)治疗瓶颈，江南大学团队通过RNA-seq、分子对接和实验验证揭示线粒体解偶联剂BAM15通过抑制IL-1α、调控SRC和CSF3表达，显著改善ApoE-/-小鼠斑块形成和脂代谢紊乱，为AS治疗提供新型多靶点干预策略。

　　

动脉粥样硬化作为全球致死率最高的慢性血管疾病，其治疗长期依赖他汀类药物，但存在疗效瓶颈和副作用问题。线粒体功能紊乱被认为是AS发生发展的关键环节，而新型线粒体解偶联剂BAM15因其独特的代谢调节特性引起学界关注。江南大学医学中心的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，系统揭示了BAM15通过多靶点作用机制抗AS的分子基础。

研究采用多组学联用策略，通过Western饮食喂养ApoE^-/-小鼠建立AS模型，结合RAW264.7巨噬细胞模型，运用RNA-seq转录组测序筛选差异基因，构建蛋白互作网络(PPI)锁定核心靶点，并采用分子对接和100ns分子动力学(MD)模拟验证结合稳定性，最后通过Western blot进行实验验证。

在动物模型研究中，85 mg/kg剂量的BAM15干预12周使主动脉斑块面积减少42.7%，显著改善血清TC、TG、LDL-C水平（P<0.01），并缓解肝脏脂质沉积和炎症浸润。体外实验显示，BAM15以浓度依赖方式抑制PA诱导的巨噬细胞脂质积累（IC₅₀=5.293 μM），并将细胞周期阻滞于G1期（P<0.05）。RNA-seq鉴定出2634个差异基因，PPI网络分析发现IL1A、SRC和CSF3为核心靶点。分子对接显示BAM15与IL-1α（SER-75）、CSF3（PRO-61）和SRC（LYS-195）形成稳定氢键，结合自由能分别为-18.6、-15.74和-14.72 kcal/mol。MD模拟证实复合物RMSD<3?，且Rg值降低表明蛋白结构更紧凑。Western blot验证BAM15可下调巨噬细胞中IL-1α（43%）和CSF3（35%）表达，同时上调SRC（2.1倍）。

讨论部分深入阐释了BAM15的多维作用机制：通过抑制IL-1α减轻血管炎症，调控SRC维持胆固醇稳态，降低CSF3缓解粒细胞浸润。值得注意的是，BAM15在改善脂代谢的同时不引起体温变化和食欲抑制，这区别于传统他汀类药物。研究还发现BAM15通过轻度增加ROS激活PGC-1α通路，实现抗氧化与促代谢的平衡调节。与临床常用药阿托伐他汀相比，BAM15在改善肝脏病理变化方面表现出独特优势。

该研究首次系统阐明BAM15抗AS的分子网络，为开发针对代谢-炎症交叉通路的新型抗AS药物提供了理论依据。特别是发现SRC在AS中的保护性作用，为癌症患者使用SRC抑制剂时的心血管风险管理提供了新见解。未来研究可进一步优化BAM15的给药方案，并探索其与现有抗AS药物的协同效应。