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在疼痛研究领域，性别特异性疼痛的神经机制尚不明确。为解决此问题，研究人员以小鼠为模型开展关于雄性特异性条件性疼痛超敏反应的研究。结果发现睾酮 / 雄激素受体信号增强了GlumPOA→GABAvIPAG通路活性，驱动雄性特异性疼痛超敏反应。这为理解性别二态性疼痛反应提供了新视角。
在疼痛的世界里，男性和女性的感受似乎有所不同。生活中不难发现，女性常被认为对疼痛更敏感，比如在生理期时会有明显的疼痛感受；而男性在某些情况下，也会展现出独特的疼痛反应。但长期以来，科学家们对这种性别特异性疼痛背后的神经机制却知之甚少。究竟是什么导致了男女在疼痛反应上的差异？不同的大脑结构和神经通路在其中又扮演着怎样的角色？这些问题一直困扰着科研人员。为了揭开这些谜团，中国科学技术大学第一附属医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解性别特异性疼痛带来了新的曙光。
研究人员主要运用了病毒示踪、体内光纤光度法、多电极记录和光遗传学等技术方法。通过构建多种小鼠模型，观察不同条件下小鼠的疼痛行为，并对相关脑区进行检测和分析。
研究结果如下：
- 条件性环境诱导雄性小鼠GlumPOA神经元 hyperactivity：研究人员建立了小鼠条件性情境疼痛超敏模型，腹腔注射醋酸诱导小鼠腹部收缩，第二天测试发现雄性小鼠在相同环境下表现出疼痛超敏，而雌性小鼠和生理盐水处理的对照组未出现。通过检测 c-Fos（神经元活动的即时早期标记物）发现，雄性小鼠在多个脑区 c-Fos 阳性细胞计数比例有变化，其中内侧视前区（mPOA）最为显著。进一步研究表明，GlumPOA神经元在雄性小鼠疼痛超敏时活动增强，且这种增强与疼痛超敏行为相关，光激活GlumPOA神经元可导致疼痛超敏和位置回避，抑制则消除雄性小鼠的情境疼痛超敏。此外，GABA神经元也参与了条件性情境疼痛超敏反应，激活GABA神经元可逆转雄性小鼠的疼痛超敏，抑制则导致疼痛超敏。
- 游离睾酮介导雄性小鼠情境疼痛超敏反应：ELISA 检测发现雄性超敏小鼠（maleSC）血清中游离睾酮水平显著高于其他组，且该升高持续到第 4 天，第 8 天恢复正常。阉割手术降低了雄性小鼠的疼痛超敏，补充睾酮丙酸酯则恢复疼痛超敏，同时睾酮丙酸酯处理的雌性小鼠也出现了类似雄性小鼠的疼痛超敏表型。此外，应激对雄性特异性情境疼痛超敏反应的影响研究表明，游离睾酮而非皮质酮是雄性特异性情境疼痛超敏所必需的，并且情景记忆参与触发雄性特异性情境疼痛超敏反应。
- 睾酮通过增强GlumPOA神经元兴奋性诱导情境疼痛超敏反应：体内微透析结合 ELISA 显示，maleSC 小鼠 mPOA 中游离睾酮含量显著升高。体外实验表明，睾酮丙酸酯可增加GlumPOA神经元的放电频率，降低其基强度，减少抑制性突触后电流（sIPSC）频率。体内实验也证实，睾酮丙酸酯可恢复阉割雄性小鼠GlumPOA神经元的活动，且睾酮诱导的情境疼痛超敏反应依赖雄激素受体。
- 兴奋性GlumPOA→GABAvIPAG通路：通过病毒示踪发现GlumPOA神经元投射到多个脑区，其中向腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）的投射最为丰富。进一步研究表明，vlPAG 中的GABA神经元接受来自GlumPOA神经元的功能性单突触兴奋性谷氨酸能投射。
- GlumPOA→GABAvIPAG通路在雄性情境疼痛超敏反应中的重要作用：光纤光度法记录显示，雄性小鼠在疼痛相关环境中，vlPAG 中GABA神经元的钙活性显著增加，而雌性小鼠无此变化。光激活GABA神经元可降低小鼠的疼痛阈值，抑制GlumPOA→GABAvIPAG通路则减轻雄性小鼠的情境疼痛超敏，而对不表现疼痛超敏的雌性小鼠无显著影响。
研究结论和讨论部分指出，研究发现了一条从下丘脑到中脑的神经回路，该回路在雄性小鼠中介导情境依赖性疼痛超敏反应，且需要睾酮信号激活来增加GlumPOA→GABAvIPAG回路的活性。这一发现揭示了性别特异性疼痛处理的神经机制，为理解男女在疼痛反应上的差异提供了重要依据。同时，也为疼痛管理疗法的发展提供了新的方向，提示在治疗疼痛时应考虑性别特异性因素，有助于开发更个性化、更有效的治疗策略。
