慢性乙醇暴露对小鼠背侧纹状体影响的单细胞基因组图谱：解锁酒精使用障碍的关键密码

为探究酒精使用障碍（AUD）中慢性间歇性乙醇暴露对背侧纹状体的影响，研究人员利用单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）技术对 C57BL/6 小鼠进行研究。结果发现 462 个差异表达基因，明确了相关基因功能及模块。该研究为探究乙醇对纹状体生物学的影响提供线索 。

　　酒精使用障碍（AUD）的特点是强迫性饮酒，人们认为这是由慢性间歇性乙醇暴露对背侧纹状体（基底神经节的输入核）的影响所介导的。尽管人们付出了巨大努力去了解乙醇对背侧纹状体的影响，但纹状体细胞类型丰富多样，且它们表达众多乙醇靶点，因此需要一种无偏见的、基于发现的方法。在这项研究中，研究人员使用单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq；n = 86,715 个细胞）来研究慢性间歇性乙醇暴露对 C57BL/6 雄性和雌性小鼠背侧纹状体的影响。在错误发现率（FDR）<0.05 的情况下，研究人员检测到 462 个差异表达基因，其中大多数映射到纹状体中最主要的细胞类型 —— 棘状投射神经元（SPNs）。对差异表达基因进行基因共表达网络分析和功能注释后发现，SPNs 中的突触后细胞内信号级联反应下调。许多神经元和非神经元细胞类型中与炎症相关的基因都下调了。基因集富集分析还表明，一些稀有细胞类型的状态发生了改变，包括血管细胞中与血管生成相关基因的诱导。在经典 SPNs 中特异性下调的一个基因模块富含钙信号基因、谷氨酸能突触的组成部分，以及与 AUD 遗传风险相关的基因。对这个模块中的 6 个核心基因（Foxp1、Bcl11b、Pde10a、Rarb、Rgs9 和 Itgr1）进行基因扰动，会对其在小鼠纹状体中的表达和 / 或对酒精暴露小鼠中更广泛的差异表达基因集产生因果影响。这些数据为乙醇对纹状体生物学的影响提供了重要线索，也为未来的研究提供了关键资源。