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帕金森病（PD）是常见神经退行性疾病，小胶质细胞极化在其免疫发病机制中至关重要。研究人员开展了关于 E3 泛素连接酶 c-Cbl 对小胶质细胞表型影响及在 PD 中作用的研究。结果发现 c-Cbl 敲除会引发 PD 样病理变化，其或可作为治疗 PD 的新靶点。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为全球第二大常见的年龄相关性神经退行性疾病，正无情地侵袭着超过六百万人口的健康。其标志性病理特征，即黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）的多巴胺能神经元逐渐退化，以及剩余神经元内 α- 突触核蛋白阳性路易小体的形成，不仅打破了神经系统的平衡，还引发了如运动迟缓、肌肉僵硬、静止性震颤和步态障碍等一系列棘手的运动症状。
在探寻 PD 发病机制的漫漫长路上，小胶质细胞介导的神经炎症逐渐进入了科学家们的视野，成为研究的焦点。小胶质细胞作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）的常驻免疫细胞，在炎症调控中扮演着关键角色。正常情况下，它如同忠诚的卫士，维持着神经系统的稳定。然而，在 PD 的病理状态下，小胶质细胞被异常激活，化身为 “破坏者”，释放出大量的炎症因子，对多巴胺能神经元造成严重的损伤。更令人困惑的是，传统的抗炎治疗在 PD 的临床治疗中却收效甚微，仿佛陷入了一个困境。
在这样的背景下，首都医科大学的研究人员挺身而出，决心为 PD 的治疗开辟新的道路。他们将目光聚焦于 E3 泛素连接酶 c-Cbl，试图揭开它在 PD 发病机制中的神秘面纱。经过一系列严谨而深入的研究，他们发现 c-Cbl 在 PD 的发生发展中起着至关重要的作用。c-Cbl 敲除的小鼠出现了类似 PD 的症状，包括运动功能障碍、纹状体多巴胺水平降低以及黑质多巴胺能神经元的进行性丢失。而且，c-Cbl 的缺失还会促进小胶质细胞从具有神经保护作用的 M2 表型向具有神经毒性的 M1 表型转变，加剧神经炎症。这一发现为 PD 的治疗提供了全新的靶点和方向，犹如在黑暗中点亮了一盏明灯。相关研究成果发表在《Cell Death Discovery》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了 c-Cbl 敲除小鼠模型和 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型；采用行为学实验如开放场测试、转棒测试评估小鼠运动功能；利用高效液相色谱（HPLC）检测多巴胺及其代谢产物水平；通过免疫组化、免疫荧光技术检测相关蛋白表达；借助 RNA 测序分析基因表达变化；还进行了细胞实验，如细胞培养、慢病毒转染等。
研究结果如下：
- c-Cbl 表达与 PD 相关性：研究发现，在老年小鼠、MPTP 处理的小鼠以及 PD 患者的黑质中，c-Cbl 的表达均显著降低。这一结果表明，c-Cbl 的表达水平与衰老以及 PD 的进展存在着密切的关联，暗示着 c-Cbl 可能在 PD 的发生发展过程中发挥着重要作用。
- c-Cbl 缺失对小鼠的影响：通过对 c-Cbl 敲除小鼠的研究发现，c-Cbl 缺失会导致小鼠出现运动功能障碍，具体表现为在开放场测试中，10 月龄的 c-Cbl-/-小鼠总移动距离和平均速度明显降低，休息时间增加；在转棒测试中，3 月龄和 10 月龄的 c-Cbl-/-小鼠在转棒上的停留时间显著缩短。同时，c-Cbl 缺失还会导致纹状体中多巴胺水平下降，黑质中多巴胺能神经元减少。这些结果充分说明，c-Cbl 在维持小鼠正常运动功能以及多巴胺能神经元的稳定方面具有不可或缺的作用。
- c-Cbl 缺失对炎症和小胶质细胞的影响：进一步研究发现，c-Cbl-/-小鼠黑质中促炎细胞因子（如 IL-1β、TNF-α、IFN-γ 和 PGE2）水平显著升高，小胶质细胞被激活，且 M1 标记物（IL-1β 和 iNOS）表达增加，M2 标记物 CD206 表达减少。这表明 c-Cbl 缺失会促进促炎细胞因子的释放，推动小胶质细胞从 M2 表型向 M1 表型转化，进而加剧神经炎症反应。
- c-Cbl 敲低的影响：在 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中，通过立体定向注射腺相关病毒（AAV）敲低黑质中 c-Cbl 的表达后，发现小鼠的运动缺陷更加严重，多巴胺能神经元的死亡加速。这一结果进一步证实了 c-Cbl 在 PD 发病过程中的重要作用，即 c-Cbl 的减少会加重 PD 的病理进程。
- 分子机制研究：通过 RNA 测序分析，研究人员发现 c-Cbl 敲除后，与小胶质细胞激活、免疫反应和炎症信号相关的基因发生了显著变化。进一步研究表明，c-Cbl 缺失会通过 PI3K/Akt 信号通路促进小胶质细胞从 M2 表型向 M1 表型转化，而这种转化会损害多巴胺能神经元的存活。这揭示了 c-Cbl 影响 PD 发病机制的关键分子通路，为深入理解 PD 的发病机制提供了重要线索。
- c-Cbl 缺陷对神经元的影响：实验表明，用 LPS + IFN-γ 刺激的 BV2 小胶质细胞条件培养基处理小鼠多巴胺能 MN9D 细胞和人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞后，细胞活力下降，神经突长度缩短，且 c-Cbl 敲低时这种损伤更严重。这充分说明 c-Cbl 缺陷的小胶质细胞会促进神经元退化，进一步加剧 PD 的神经病理损伤。
综上所述，本研究明确了 c-Cbl 在 PD 发病机制中的关键作用。c-Cbl 敲除会导致小鼠出现 PD 样症状，促进小胶质细胞激活和表型转化，损害多巴胺能神经元的存活。c-Cbl 通过调节 PI3K/Akt 信号通路，对小胶质细胞的极化状态进行调控，从而影响神经炎症反应和神经元的生存。这一研究成果为 PD 的治疗提供了极具潜力的新靶点，有望为开发更有效的 PD 治疗策略奠定坚实的基础，推动 PD 治疗领域取得新的突破。
