CFHR5 罕见变异与年龄相关性黄斑变性保护关联研究：为 AMD 治疗带来新曙光

年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人失明的主要原因且治疗手段有限。研究人员利用英国生物银行 406,952 名参与者的全外显子组测序数据，研究 CFH 基因座上基因与 AMD 的关联。结果发现 CFHR5 罕见变异与 AMD 风险降低相关，或为 AMD 治疗提供新方向。

　　年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration，AMD）是全球老年人失明的主要原因，但治疗选择有限。遗传学研究表明，包含 CFH 和五个 CFHR 基因（CFHR1–5）的 CFH 基因座与 AMD 有关。虽然 CFH 已被证实与 AMD 风险密切相关，但 CFHR 基因的潜在额外作用仍不明确，该基因座的强连锁不平衡掩盖了其作用。研究罕见编码变异有助于确定这些区域的致病基因。研究人员使用来自 406,952 名英国生物银行参与者的全外显子组测序数据，研究 CFH 基因座上的基因与 AMD 的关联。对于每个基因，研究人员通过负担测试来研究罕见（次要等位基因频率 [MAF]<1%）预测功能丧失（predicted loss-of-function，pLoF）和预测有害错义变异与 AMD 的关联。研究人员考虑了 “广义定义的 AMD”（ICD-10 35.3；病例数_cases=10,700）和 “严格定义的 AMD”（干性或湿性 AMD；病例数_cases=346）。在调整了已知与 AMD 独立相关的 CFH 区域变异后，研究人员发现 CFHR5 罕见变异负担与广义定义的 AMD 风险降低显著相关（优势比 [OR]=0.75，p=7×10^?4），这种关联主要由 pLoF 变异驱动。此外，对于携带 CFH rs1061170 AMD 风险等位基因（p.Tyr402His [p.Y402H]）的个体，CFHR5 罕见变异与 AMD 保护的关联更强（相互作用 p=0.04）。对严格定义的 AMD 的相应分析样本量不足。然而，研究人员观察到光感受器层外段变薄强烈预示着严格定义的 AMD，并且发现 CFHR5 罕见变异负担与该视网膜层厚度增加显著相关（+0.34 标准差，p=4×10^?4，n=45,365）。这些发现表明，抑制 CFHR5 可能是治疗 AMD 的一种潜在方法。