非综合征性口面部裂隙风险位点：揭示 tRNA 剪接缺陷与神经嵴细胞病变的关联及意义

口面部裂隙是全球最常见的先天性颅面畸形，其病因不明。研究人员整合多种分析方法，剖析与非综合征性口面部裂隙风险增加相关的基因组位点。发现相关风险变异与增强子有关，还揭示了 DDX1 在颅神经嵴细胞（cNCCs）中的关键作用，为理解疾病发病机制提供依据。

　　口面部裂隙是全球范围内最常见的先天性颅面畸形类型。这些出生缺陷的病因是多因素的，涉及遗传和环境因素。然而在大多数情况下，潜在病因仍未得到解释，这阻碍了对疾病机制的分子层面理解。在此，研究人员整合了全基因组关联数据、病例和对照队列的靶向重测序、组织和细胞类型特异性表观基因组分析以及基因组结构分析，从分子层面剖析与非综合征性口面部裂隙风险增加相关的基因组位点。研究发现，与口面部裂隙相关的常见和罕见风险变异与在人类胚胎颅面组织中具有活性的增强子（e2p24.2）相交。研究人员将 e2p24.2 的长程相互作用定位到一个包含 MYCN、DDX1 和 CYRIA 的拓扑相关结构域。在鸡胚胎的颅面发育过程中，研究发现 MYCN 和 DDX1 是必需的，而 CYRIA 则不是。研究人员探究了 tRNA 剪接复合体的关键成分 DDX1 在颅神经嵴细胞（cNCCs）中的作用。cNCCs 中 DDX1 的缺失导致未剪接的 tRNA 片段积累、成熟的含内含子 tRNA 耗尽，以及核糖体在由这些 tRNA 解码的密码子处停滞。这伴随着整体蛋白质合成和 cNCC 迁移的缺陷。研究进一步表明，诱导 tRNA 片段足以破坏颅面发育。这些结果共同揭示了一种分子机制，即受损的 tRNA 剪接影响 cNCCs 和颅面发育，并将 MYCN、DDX1 和 tRNA 加工缺陷定位为口面部裂隙发病机制中的风险因素。