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为探究尼古丁在颅内动脉瘤（IA）中的毒理机制，河西学院附属张掖人民医院研究人员开展了相关研究。通过多种分析方法，发现 IA 患者代谢和免疫通路显著改变，确定 TGFB1、MCL1和 CDKN1A 为关键生物标志物，为 IA 治疗提供了新方向。
在脑血管疾病的世界里，颅内动脉瘤（Intracranial Aneurysm，IA）是一颗 “不定时炸弹”，它是指脑血管壁异常扩张，随时可能破裂引发蛛网膜下腔出血，导致严重的神经功能缺损甚至死亡。这不仅给患者带来极大痛苦，也给社会造成沉重负担，像手术夹闭、血管内栓塞等现有治疗手段，存在并发症多、复发率高等问题。吸烟是 IA 的重要危险因素，其中尼古丁的作用备受关注，但尼古丁究竟如何引发 IA，其背后的分子机制却如同迷雾，亟待揭开。
为了驱散这团迷雾，河西学院附属张掖人民医院的研究人员踏上探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，通过综合生物信息学和机器学习方法，深入挖掘尼古丁诱导 IA 的关键治疗靶点。最终研究确定了 TGFB1、MCL1和 CDKN1A 为关键生物标志物，这一成果为 IA 的研究和治疗开辟了新方向，相关论文发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》上。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先从公共数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取 GSE122897 数据集，包含 16 例正常样本和 44 例 IA 患者样本。然后运用基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis，GSVA）、加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-Expression Network Analysis，WGCNA）等方法对差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）进行分析。还借助多个数据库识别尼古丁相关靶点，并利用随机森林（Random Forest，RF）和支持向量机（Support Vector Machine，SVM）等机器学习算法确定关键毒性靶点 。
下面来看具体的研究结果：
- 基于 GSVA 的 DEGs 富集分析：对 5235 个 DEGs 进行 GSVA 分析，发现 IA 患者疾病组多个 GO（Gene Ontology）术语显著下调，如 “皮质酮分泌调节”“对促黑素细胞刺激素的反应” 等，KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）富集分析显示 “前列腺癌”“慢性髓细胞白血病” 等通路在疾病组上调，而免疫反应和代谢调节相关通路如 “哮喘”“II 型糖尿病” 等显著下调，这表明 IA 患者代谢、分泌、信号传导和体内平衡通路存在显著改变。
- WGCNA 分析：对 DEGs 进行 WGCNA 分析，发现多个模块与 IA 显著相关，其中灰色模块基因与 IA 相关性很强，模块内基因对 IA 具有重要意义。
- 确定 IA 与尼古丁暴露的共同毒性靶点：从灰色模块中确定 1127 个 DEGs，结合公共数据库获得 637 个尼古丁相关靶点，最终找到 37 个重叠的毒性靶点。这些靶点在正常和 IA 组表达存在差异，蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein - Protein Interaction，PPI）网络分析显示关键蛋白间存在复杂相互作用，提示了尼古丁影响 IA 病理生理的潜在机制。
- 基于 ssGSEA 的差异表达毒性靶点富集分析：对 37 个靶点进行单样本基因集富集分析（Single - Sample Gene Set Enrichment Analysis，ssGSEA），发现 IA 组在免疫反应和炎症相关过程中显著富集，KEGG 通路分析也表明自身免疫和炎症性疾病相关通路在 IA 组上调，代谢和神经元功能相关通路也有明显改变，这揭示了尼古丁暴露下 IA 的分子变化机制。
- 确定关键毒性靶点：运用 RF 和 SVM 算法，结合 PPI 网络分析，确定了 TGFB1、MCL1和 CDKN1A 这 3 个核心毒性靶点，它们在多种分析中都发挥关键作用。
- 构建列线图：基于 3 个核心毒性靶点构建列线图，其在预测 IA 风险方面表现良好，受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC）下面积（Area Under the Curve，AUC）为 0.852，校准曲线和决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）也证实了其临床实用性。
- 分子对接分析：分子对接研究显示尼古丁与 3 个核心靶点有不同程度相互作用，其中与 TGFB1结合亲和力最强，分子动力学模拟也表明尼古丁能稳定结合 TGFB1，说明 TGFB1在尼古丁诱导 IA 病理中可能具有重要意义。
- 免疫细胞浸润分析：通过 ssGSEA 评估免疫细胞浸润水平，发现 IA 组免疫细胞浸润模式与正常组不同，多种免疫细胞浸润发生变化。且核心靶点表达与多种免疫细胞浸润水平显著相关，提示这些基因在调节 IA 免疫微环境中起关键作用。
研究结论和讨论部分指出，IA 受多种因素影响，了解其分子机制对诊疗至关重要。此次研究揭示了 IA 患者基因表达和免疫反应的显著变化，确定了关键生物标志物和治疗靶点，构建的列线图有助于临床风险评估。不过研究也存在样本量小、缺乏临床验证等局限。但总体而言，该研究为 IA 的研究和治疗奠定了基础，未来需进一步研究来验证这些结果，并探索其临床应用，从而为 IA 患者带来新的希望。
