综述：人工智能在罕见病中的应用：以法布里病（Fabry disease）为例的文献综述

这篇综述聚焦人工智能（AI）在罕见病领域的应用，以法布里病为例，探讨了机器学习（ML）和深度学习（DL）等方法。AI 有助于罕见病诊断、病情监测和个性化治疗，但也面临数据稀缺、可解释性等挑战，强调需合理监管与人为监督。

　　

人工智能技术概述

人工智能（AI）能让计算机模拟人类智能，执行复杂任务。机器学习（ML）是 AI 的子集，深度学习（DL）又是 ML 的子集，涉及更多参数。ML 有监督学习、无监督学习和强化学习三种方法。监督学习用 “标记数据” 训练模型，分为回归和分类；无监督学习可识别 “未标记数据” 的模式；强化学习通过试错和反馈改进决策。DL 基于人工神经网络（ANN），用于复杂问题和大规模数据分析，可进行图像和文本分析等。多种 ML 和 DL 方法可结合，形成多模态方法，提高结果准确性。

罕见病现状及 AI 的作用

在欧盟，患病率≤1/2000 的疾病被定义为罕见病；在美国，影响人数少于 20 万的疾病或病症为罕见病。全球约 3 亿人受罕见病影响，已确认超 10,000 种罕见病，给医疗带来挑战。罕见病患者从出现症状到确诊往往耗时久，原因包括医生认知不足、临床症状不典型、遗传异质性等。诊断延误使患者面临误诊、无效治疗等问题，还会加重病情。法布里病（Fabry disease）是一种 X 连锁隐性遗传的罕见病，由编码 α - 半乳糖苷酶 A（α -Gal A）的 GLA 基因突变引起，会导致多器官损伤。AI 技术有助于加速罕见病诊断，预测疾病进展，确定合适治疗策略，还能辅助罕见病的鉴别诊断。

文献检索方法

通过 PubMed 在线搜索引擎，用 AI、法布里病、罕见病等相关关键词组合检索 Medline 数据库，检索截至 2025 年 1 月 8 日，去除重复和不相关文章。再用 AI 与法布里病受累器官相关关键词、AI 和罕见病关键词（限定 2021 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日发表的文章）进行补充检索，最终确定 20 篇文章纳入综述。

人工智能在罕见病中的应用

AI 在罕见病领域应用广泛，主要用于辅助诊断，可前瞻性识别潜在患者，也可回顾性诊断被忽视的罕见病。

1. 前瞻性方法
   • 新生儿基因组筛查：Screen4Care 项目通过对大量欧洲新生儿进行下一代测序（NGS），结合电子健康记录（EHR）筛查，加速罕见病诊断。但新生儿诊断存在伦理争议，晚发型法布里病等疾病的筛查时机需谨慎考虑，而经典型法布里病患者可从早期诊断和治疗中获益。
   • 医院电子健康记录筛查：利用医院 EHR 中的数据，通过命名实体识别（NER）提取表型和临床症状，再进行标准化处理，计算患者与疾病的表型距离，辅助医生诊断。美国和波兰的研究团队已开发出相关 ML 方法，用于检测未确诊的法布里病患者。大语言模型（LLMs）的出现为文本数据利用提供新视角，可用于检测临床记录中的异常表型。
2. 回顾性以患者为中心的方法
   • 基因变异识别：对疑似罕见病患者进行基因组测序，如全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS），会产生大量数据。AI - 基于的变异优先级排序工具可帮助识别致病基因变异，如 De La Vega 等人开发的方法，结合患者表型，能实现自动诊断提名。DL 算法可评估法布里病变异的致病性，结合多组学方法有助于开发个性化疗法。
   • 临床特征分析：利用 AI 面部识别技术，如 DeepGestalt，可辅助罕见病诊断。法布里病患者的面部特征有助于诊断，且此类技术使用越多，性能越好。心脏功能和形态的异常可通过心电图（ECG）和心脏成像检测，AI 工具能辅助分析。如特定的 ECG 参数可预测法布里病，结合心血管磁共振成像（cMRI）和 ML 方法能更好地诊断心肌病。脑病变的 MRI 分析可用于鉴别疾病，DL 脑年龄模型可评估法布里病患者的脑老化情况，辅助临床监测和药物开发。眼部成像可用于疾病早期诊断，DL - 基于的 CNN 算法可进行视网膜或黄斑分割。法布里病患者的眼部特征可通过 ML 自动检测，相关算法还可用于其他罕见病的诊断。听力损失和耳鸣是法布里病的常见症状，ML 方法可用于自动评估和预测，AI 耳鸣功能指数可评估疾病进展或治疗效果。AI 技术可辅助皮肤病诊断，对法布里病患者的血管皮肤病变（血管角质瘤）诊断有潜在帮助，有望与其他 ML 诊断方法结合。

人工智能在罕见病应用中的益处、挑战、局限及未来展望

1. 益处：AI 技术能整合大量数据，辅助医生诊断，其准确性有时优于专家。多模态 ML 模型结合多种数据，可提高诊断准确性。预测计算模型推动医学数字孪生概念发展，有助于个性化医疗。AI 还可用于远程监测患者生理指标，为 “医院在家” 计划提供支持。
2. 挑战和局限：AI 模型训练依赖精心设计的数据集，数据稀缺限制其在罕见病中的应用。AI 技术存在可解释性问题，包括算法不透明、模型可靠性和结果解释等。此外，AI 项目实施成本高，医疗记录缺乏连续性等问题也阻碍其广泛应用。
3. 未来展望：随着技术发展，AI 有望在罕见病诊断、治疗和监测方面发挥更大作用。国际上需建立算法互操作性标准，促进数据共享和合作。

人工智能应用中的患者保护

AI 使用涉及患者隐私、安全等问题。欧盟的 “AI Act” 和美国的相关行政命令，以及世界卫生组织（WHO）的 AI 伦理和治理指南，都强调了人为监督的重要性。医疗专业人员有责任告知患者数据使用情况，确保数据匿名化，并在患者管理中发挥主导作用。

人工智能对罕见病管理的影响

AI 可分析患者的基因组、生理、影像和 EHR 数据，辅助诊断。多模态 AI 方法有助于快速准确诊断罕见病，启动适当治疗，监测疾病进展。AI 还能帮助医生节省时间，更好地了解疾病自然史，尤其对法布里病等罕见病的诊断有重要意义。

结论

AI 有助于减少罕见病误诊，缩短诊断时间，改善患者健康状况。利用 EHR、医学影像和 DNA 测序数据，结合多模态 AI 方法，可加速罕见病诊断，但不能替代医疗专业人员的判断。同时，需关注 AI 应用的伦理问题，在创新与监管间寻求平衡。