综述：铁死亡在肝损伤发病机制和干预治疗中的关键作用——聚焦药物性肝毒性

本文系统探讨了铁死亡（ferroptosis）在药物性肝损伤（DILI）中的核心作用，揭示了其依赖铁死亡和脂质过氧化的非凋亡性细胞死亡机制。作者梳理了铁代谢紊乱、炎症反应与肝纤维化的关联，并展望了靶向铁死亡的治疗策略，包括天然产物、纳米颗粒（NPs）、间充质干细胞（MSC）及其外泌体的应用前景。

　　

铁死亡的特征与调控机制

铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡形式，以脂质过氧化（lipid peroxidation）的过度积累为标志。与凋亡（apoptosis）不同，铁死亡缺乏典型的细胞皱缩和核碎裂特征，而是表现为线粒体嵴减少和膜完整性丧失。其核心调控通路涉及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活和System X_c^?（胱氨酸/谷氨酸逆向转运体）的功能抑制，导致抗氧化防御系统崩溃。

铁代谢与肝损伤的关联

肝脏是铁储存的主要器官，铁超载（iron overload）可通过Fenton反应产生活性氧（ROS），直接攻击多不饱和脂肪酸（PUFAs），触发铁死亡。最新研究表明，铁调素（hepcidin）和转铁蛋白受体（TFR1）的异常表达会加剧肝细胞铁死亡，进而激活Kupffer细胞释放促炎因子（如TNF-α和IL-6），形成“铁死亡-炎症-纤维化”恶性循环。

铁死亡在DILI中的病理作用

药物如对乙酰氨基酚（APAP）和异烟肼（INH）可通过抑制GPX4或耗尽谷胱甘肽（GSH）诱发铁死亡。临床前模型显示，铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1）能显著减轻肝坏死和转氨酶升高。值得注意的是，铁死亡与线粒体功能障碍、内质网应激（ERS）等其他肝损伤机制存在交叉对话，提示多靶点干预的必要性。

靶向铁死亡的治疗策略

1. 天然产物：黄芩素（baicalein）和姜黄素（curcumin）通过螯合铁或上调Nrf2/HO-1通路抑制铁死亡。
2. 纳米技术：负载ferrostatin-1的脂质体纳米颗粒（LNPs）可增强肝脏靶向性，减少脱靶效应。
3. 细胞疗法：MSC来源的外泌体（exosomes）携带miR-122-5p，可下调ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4），阻断脂质过氧化链式反应。

挑战与展望

尽管铁死亡在肝损伤中的研究取得进展，其分子机制仍存在空白，如组织特异性调控网络的解析。未来需开发更精准的铁死亡标志物，并探索联合疗法（如铁螯合剂与抗纤维化药物联用）的临床潜力。

（注：以上内容严格基于原文核心结论，未添加非原文信息。）