MST1 调控 AMPK 缓解非酒精性脂肪性肝病进展：开辟肝病治疗新路径

为解决非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗难题，研究人员开展了关于哺乳动物 Ste20 样激酶 1（MST1）对 NASH 调控机制的研究。结果发现 MST1 通过调节 AMPK/SREBP2 信号通路，减轻肝脏游离胆固醇（FC）负荷，缓解 NASH 进展。这为 NAFLD/NASH 治疗提供了新靶点。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）如今已成为全球范围内的 “健康杀手”，悄无声息地威胁着无数人的肝脏健康。近四分之一的成年人都被它盯上，其中约 30% 的患者还会进一步发展成非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH 可不是个小麻烦，它会大大增加肝硬化、肝癌和肝衰竭的风险。目前针对 NASH 的治疗药物，如奥贝胆酸（FXR 激动剂）和 resmetirom，在逆转肝纤维化和改善胆固醇过载方面效果有限 。在这样的困境下，探寻新的治疗靶点和机制迫在眉睫。

宁夏医科大学的研究人员勇敢地向这个难题发起挑战，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于哺乳动物 Ste20 样激酶 1（MST1），深入探究其在 NASH 发病过程中的作用机制。研究结果令人振奋，MST1 可以通过调节 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）/ 固醇调节元件结合转录因子 2（SREBP2）信号通路，有效减轻肝脏游离胆固醇（FC）负荷，从而缓解 NASH 的进展。这一发现为 NAFLD/NASH 的治疗指明了新方向，MST1 有望成为极具潜力的治疗靶点。该研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，为全球肝病研究领域带来了新的希望。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用基因编辑技术构建了野生型（WT）和 MST1 基因敲除（MST1-KO）小鼠模型，让它们食用富含饱和脂肪、简单碳水化合物和胆固醇的西方饮食（WD）来诱导 NASH 发病；运用慢病毒转导技术实现小鼠体内 MST1 的过表达；在体外实验中，培养 HepG2 肝癌细胞，通过 CRISPR 技术抑制 MST1 表达，同时进行功能获得性操作。此外，还运用了免疫沉淀分析、RNA 提取和实时定量 PCR 等技术检测相关蛋白和基因的表达。

研究结果如下：

1. NASH 病理中肝脏胆固醇过载与 MST1 转录抑制：通过给小鼠喂食 WD 诱导 NASH 模型，发现 NASH 会引发肝脏胆固醇生物合成级联反应，导致肝脏 FC 过载，同时 MST1 的转录受到抑制。在细胞模型中也得到了类似结果，HepG2 细胞经游离脂肪酸（FFA）诱导后，胆固醇含量增加，MST1 表达下降。
2. MST1 功能障碍促进肝脏胆固醇沉积和炎症损伤：MST1 基因敲除小鼠在正常饮食下就出现肝脏代谢失调和亚临床肝细胞损伤，血清转氨酶升高，肝脏胆固醇异常积累。在 NASH 诱导下，MST1-KO 小鼠的病情比 WT 小鼠更严重，炎症和纤维化加剧。机制研究表明，MST1 缺乏会促进 SREBP2 的蛋白水解激活，增加胆固醇合成基因的表达。
3. MST1 通过双途径调节 NASH 相关肝脏病理中的胆固醇潴留和炎症反应：在细胞和小鼠模型中进行 MST1 过表达实验，发现 MST1 过表达能降低 FFA 刺激的 HepG2 细胞内 TC 和 FC 浓度，减轻肝脏炎症和纤维化。在 WD 喂养的小鼠中，MST1 激活可调节血脂水平，改善肝脏病理变化。
4. MST1 通过 Thr¹⁷²磷酸化激活 AMPKα：研究发现 MST1 能与 AMPK 激酶域特异性结合，在 NASH 模型中，MST1 表达降低会导致 AMPK Thr¹⁷²磷酸化水平下降。在 MST1 缺陷的小鼠和 HepG2 细胞中，均证实了 MST1 对 AMPKα 磷酸化的调节作用。
5. AMPK 激活逆转 MST1 缺陷诱导的肝脏胆固醇积累和肝损伤：给 MST1-KO 小鼠注射 AMPK 激动剂（AICAR）后，发现可以恢复胆固醇调节能力，减轻肝脏损伤和炎症，抑制 SREBP2 核转位，降低胆固醇合成基因的表达。
6. MST1/AMPK/SREBP2 轴调控 NASH 中肝脏胆固醇合成：体内外实验表明，MST1 通过激活 AMPK 磷酸化级联反应，抑制 SREBP2 的蛋白水解过程和核转位，降低胆固醇合成基因的表达，从而抑制胆固醇生物合成途径的整体活性。

研究结论和讨论部分指出，NASH 作为 NAFLD 的进展阶段，严重威胁人类健康，肝脏胆固醇积累是其核心驱动因素。该研究首次系统分析了 MST1 调节胆固醇代谢的分子途径，证实 MST1 是肝脏胆固醇稳态的关键调节因子，为基于新靶点的 NASH 精准治疗提供了理论支持。然而，目前研究存在一定局限性，动物模型与人类疾病的病理异质性限制了研究成果的转化，AMPK 激活的时空动态特征也有待进一步分析 。未来研究可构建更接近人类病理特征的模型，深入探究 MST1 与其他代谢途径的相互作用，评估其在临床治疗中的长期效果，推动 MST1 从基础研究走向临床应用，为 NAFLD/NASH 患者带来新的曙光。