外泌体和微小 RNA（miRNAs）：脓毒症病理生理学中巨噬细胞极化的关键调节因子

这篇综述聚焦脓毒症，深入探讨外泌体和微小 RNA（miRNAs）在巨噬细胞极化过程中的关键作用。它们影响脓毒症中炎症反应，与疾病进展密切相关。文中梳理了相关机制，还探讨了诊疗应用潜力，为脓毒症研究提供了新视角。

　　

### 脓毒症：亟待攻克的医学难题
脓毒症被世界卫生组织（WHO）视为全球健康的重大关切。它是由感染引发的严重炎症状态，在医院接受治疗的患者中，约 30 - 45% 可能因脓毒症死亡。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）作为多器官功能障碍综合征的一种，是脓毒症常见且严重的并发症，对脓毒症的发病率和死亡率影响显著。

巨噬细胞：身体防御的 “多面手”

巨噬细胞在身体的自然防御机制中至关重要，它们能吞噬病原体、清除衰老细胞，还能调节免疫反应。当单核细胞受到病原体刺激，会转化为巨噬细胞，随后巨噬细胞可分化为 M1 和 M2 两种类型。M1 巨噬细胞会产生大量炎症细胞因子，可能引发细胞因子风暴综合征和感染性休克；M2 巨噬细胞则能产生抗炎化合物，有助于阻止脓毒症的进展 。

微小 RNA（miRNA）：基因调控的 “隐形之手”

miRNA 是一类长度通常为 22 - 26 个核苷酸的非编码 RNA 分子，在基因表达调控中发挥着关键作用。研究发现，在多种物种中已鉴定出约 38,600 种不同的 miRNA，人类基因组中约有 2,600 种成熟 miRNA。miRNA 的产生途径包括经典途径和非经典途径，其生成过程涉及多种酶和蛋白质的参与 。

在脓毒症中，miRNA 的作用十分复杂。脓毒症初期，具有抗炎特性的 miRNA 可能有益，但在后期可能带来风险。例如，在脓毒症小鼠的肺内皮细胞中，miR - 155 水平大幅升高，它会与 Claudin - 1 蛋白结合，导致毛细血管渗漏。此外，miR - 146a 和 miR - 146b 在促进内毒素耐受方面可能发挥重要作用，它们能调节 TNF 基因的表达，维持免疫细胞对病原体的耐受性 。

外泌体：细胞间通讯的 “信使”

外泌体是一类直径为 30 - 150nm 的细胞外小囊泡，可携带生物活性物质，如 miRNA、蛋白质和脂质等，在细胞间通讯中发挥重要作用。在脓毒症研究中，外泌体备受关注。研究发现，脓毒症小鼠的外泌体数量和大小会发生显著变化，且外泌体中的 miRNA 能影响免疫细胞功能，促进器官功能障碍和脓毒症的进展 。

例如，Balusu 团队发现，在炎症条件下，小鼠脉络丛上皮（CPE）会释放含有 miR - 146a 和 miR - 155 等炎症相关 miRNA 的外泌体，这些外泌体可进入脑脊液（CSF），影响大脑功能。此外，研究还发现，外泌体中的 miRNA 可作为脓毒症诊断和预后预测的潜在生物标志物，为临床诊疗提供新的思路 。

巨噬细胞极化：脓毒症进展的 “风向标”

巨噬细胞极化在脓毒症的发展过程中起着关键作用。目前关于巨噬细胞的起源有两种主要观点，一种认为造血干细胞在骨髓中转化为单核细胞，再分化为组织特异性巨噬细胞；另一种观点认为胚胎发育中的祖细胞先转化为肝单核细胞，再进一步分化为组织巨噬细胞 。

巨噬细胞可极化为 M1 和 M2 两种表型，M1 巨噬细胞具有促炎特性，能吞噬病原体和衰老细胞；M2 巨噬细胞则具有抗炎和组织修复功能。在脓毒症中，M1 和 M2 巨噬细胞的平衡被打破，过度的 M1 极化会导致炎症加剧和细胞损伤，而 M2 极化则有助于缓解炎症和促进组织修复 。

miRNA 与巨噬细胞极化：紧密相连的 “命运共同体”

众多研究表明，miRNA 与巨噬细胞极化密切相关。在 M1 巨噬细胞中，miR - 155 的表达显著增加，它能调节 M1 巨噬细胞相关基因的表达，促进炎症反应。而 miR - 130b - 3p 则能抑制 IRF1 的活性，阻止巨噬细胞向 M1 表型转化 。

在 M2 巨噬细胞中，miR - 223 发挥着重要作用，它能调控过氧化物酶体增殖物激活受体 - γ（PPAR - γ）的活性，促进 M2 巨噬细胞的功能。此外，还有许多 miRNA，如 miR - 9、miR - 26a - 2 等，也参与了巨噬细胞极化的调控过程 。

外泌体与巨噬细胞极化：相互影响的 “合作伙伴”

外泌体在巨噬细胞极化过程中也扮演着重要角色。研究发现，脂肪和胆固醇含量高的饮食会促使肝细胞分泌携带 miR - 192 - 5p 的外泌体，miR - 192 - 5p 能通过调节 Rictor/Akt/FoxO1 通路，诱导巨噬细胞向 M1 表型极化，导致肝脏炎症 。

在脓毒症相关急性肺损伤中，中性粒细胞释放的外泌体（TNF - Exo）可激活巨噬细胞，诱导其发生焦亡（pyroptosis）。外泌体中的 miR - 30d - 5p 能通过靶向 SOCS - 1 和 SIRT1 蛋白，调节 TNF - Exo 对巨噬细胞的作用，影响脓毒症的进展 。

研究展望：探索脓毒症治疗的新方向

外泌体和 miRNA 在脓毒症中对巨噬细胞极化的调控作用已逐渐明晰，但仍有许多未知有待探索。未来研究需进一步阐明外泌体和 miRNA 影响脓毒症中巨噬细胞功能的复杂机制，明确具体的 miRNA 及其靶点，以及它们的失调如何导致免疫功能障碍 。

在临床应用方面，需优化外泌体的分离方法和修饰技术，提高其治疗效果。例如，可将外泌体作为药物载体，与传统药物联合使用，增强对脓毒症的治疗效果。同时，在使用患者来源的外泌体和动物模型进行研究时，需充分考虑伦理问题，确保研究的科学性和伦理性 。

总之，深入研究外泌体和 miRNA 在脓毒症中的作用，有望为脓毒症的诊断、预防和治疗开辟新的道路，为改善患者的临床预后带来新的希望。