铁死亡与非编码 RNAs 的交集：卵巢癌治疗的新策略

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性细胞死亡方式，在肿瘤治疗中备受关注。这篇综述聚焦卵巢癌，探讨非编码 RNAs（ncRNAs）对铁死亡的调控作用，涉及相关分子机制、潜在治疗靶点等，为卵巢癌治疗提供新思路，极具科研与临床价值。

　　

### 铁死亡与卵巢癌的关联
上皮性卵巢癌（EOC）是妇科癌症中致死率最高的类型，占所有卵巢癌（OC）病例的 70 - 80%，5 年生存率通常不超过 45% 。其主要通过腹膜腔播散和淋巴系统转移，探索新的治疗途径意义重大。

调节性细胞死亡（RCD）概念的提出，为癌症治疗带来新方向。铁死亡作为 RCD 的一种，于 2012 年被发现，它依赖铁及相关机制和通路，能抑制 RAS 突变肿瘤的生长，与癌细胞的消除密切相关。在卵巢癌中，癌细胞独特的代谢和微环境特征，如铁含量升高和氧化还原稳态失调，使其对铁死亡敏感。而且，铁死亡在克服卵巢癌对传统疗法（如铂类化疗）的耐药性方面可能发挥关键作用。

研究发现，OC 组织中的铁含量明显高于良性卵巢组织，铁死亡相关细胞死亡（FAC）会增加 OC 细胞内铁含量，抑制其生长和复制 。关键的铁死亡相关基因包括谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4），它是铁死亡的核心抑制剂，通过还原脂质氢过氧化物发挥作用；胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体系统 X^c-的组成部分 SLC7_A11，能维持细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，为 GPX4 功能提供支持；酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）促进多不饱和脂肪酸掺入膜磷脂，增强脂质过氧化和对铁死亡的敏感性；转铁蛋白受体（TFRC）和铁蛋白重链 1（FTH1）分别参与铁的摄取和储存，在调节铁稳态中起关键作用，影响铁死亡敏感性 。

线粒体 Fe²⁺/Fe³⁺稳态对卵巢癌细胞铁死亡易感性的调节至关重要。线粒体是铁代谢的中心枢纽，负责合成铁硫簇和血红素，维持亚铁（Fe²⁺）和铁离子（Fe³⁺）的平衡。当这种平衡被打破，尤其是线粒体铁过载时，会导致不稳定 Fe²⁺积累，参与芬顿反应，产生活性氧（ROS），促进脂质过氧化，引发铁死亡。在卵巢癌中，线粒体铁过载会增强氧化应激，破坏抗氧化防御，使细胞更容易发生铁死亡 。

完全抑制卵巢癌细胞中 GPX4 的产生可有效诱导铁死亡和细胞死亡，这表明干扰卵巢癌早期的铁调节可能抑制其进展。此外，线粒体中 ROS 的存在可能触发线粒体通透性转换孔的开放，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。研究还发现，阻断硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）可改变脂质加工，增强 OC 细胞对诱导铁死亡化合物的敏感性。许多天然化合物和药物，如圣草酚、利多卡因、罗哌卡因、姜黄素等，都被证实能诱导卵巢癌细胞发生铁死亡 。

基于铁死亡相关基因构建的预后评分系统，如包含 ALOX12、CD44、ACACA、SLC7_A11 和 FTH1 的评分系统，以及由 15 个铁死亡相关基因（FRGs）组成的 E - FRG 评分系统，可用于预测卵巢癌患者的生存机会 。长链非编码 RNAs（lncRNAs）在调节铁死亡和癌症进展中也发挥着重要作用，一些 lncRNAs 已被确定为卵巢癌预后的潜在生物标志物 。

非编码 RNAs 与卵巢癌的关系

随着基因组测序和阵列技术的发展，人们发现人类基因组中约 98% 转录为非编码 RNAs（ncRNAs），它们虽不编码蛋白质，但在细胞内发挥着重要的调节和结构作用，包括环状 RNAs（circRNAs）、微小 RNAs（miRNAs）和 lncRNAs 等 。

ncRNAs 在卵巢癌的发生、发展中起着关键作用，影响细胞生长、凋亡、迁移、耐药性、血管生成和代谢活动等多个过程。研究 ncRNAs 作为预测指标，有望推动卵巢癌精准医学的发展。不同类型的 ncRNAs 在卵巢癌中的表达存在差异，例如 miR - 483 - 5p 在非浆液性和浆液性 EOC 中的表达水平不同，外泌体 miR - 1290 在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中的表达增加，这为卵巢癌的个性化治疗和诊断提供了潜在靶点 。

铁死亡与 microRNAs 在卵巢癌中的作用

miRNA 的生物发生始于其基因的转录，可由 RNA 聚合酶 II 或 III 催化，转录产物经过一系列加工过程，最终形成成熟的 miRNA。成熟的 miRNA 与 AGO 蛋白结合形成 miRNA 诱导沉默复合体（miRISC），通过与靶 mRNA 上的特定区域（MREs）结合，抑制 mRNA 的翻译或促进其降解，从而调节基因表达 。

在卵巢癌中，miRNAs 通过靶向铁死亡相关基因，如 GPX4、ACSL4 和 SLC7_A11 等，参与铁死亡的调节。例如，miR - 424 - 5p 通过直接结合 ACSL4 的 3’ - UTR，抑制其表达，从而抑制铁死亡；利多卡因可通过上调 miR - 382 - 5p，抑制 SLC7_A11 的表达，诱导铁死亡 。

铁死亡与长链非编码 RNAs 在卵巢癌中的作用

lncRNAs 通过与 DNA、RNA 或蛋白质相互作用，调节基因的转录、翻译和翻译后修饰过程。近年来研究发现，部分 lncRNAs 具有编码小肽的潜力，例如 HOXB - AS3 可编码 53 个氨基酸的小肽，抑制结肠癌细胞生长；CTBP1 - DT lncRNA 编码的 DDUP 蛋白可诱导卵巢癌细胞对顺铂耐药 。

在铁死亡调节方面，LINC00336 可通过促进 CBS，增加半胱氨酸的产生，抑制肺癌细胞的铁死亡；TPT1 - AS1 在卵巢癌中高表达，可抑制 erastin 诱导的铁死亡，其机制与调节 GPX4 的转录有关 。研究还发现多个与铁死亡相关的 lncRNAs 可用于构建预后模型，预测卵巢癌患者的预后，为临床治疗提供参考 。

铁死亡与环状 RNAs 在卵巢癌中的作用

circRNAs 具有独特的闭环结构，由前体 mRNA 通过反向剪接或套索驱动机制产生，其结构稳定，能抵抗核酸外切酶的降解。circRNAs 可作为 miRNA 海绵，吸附 miRNAs，间接调节铁死亡相关通路 。

在卵巢癌中，circSnx12 通过与 miR - 194 - 5p 结合，抑制 SLC7_A11 的表达，阻碍铁死亡的发生，降低卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。降低 circSnx12 的水平，有望增强铁死亡和提高顺铂治疗的效果 。

铁死亡与 ncRNAs：治疗策略、局限性和改进方向

铁死亡在多种疾病的发生发展中起重要作用，尤其是在癌症治疗方面具有巨大潜力。癌细胞对传统治疗和细胞凋亡不敏感，但对诱导铁死亡的物质高度敏感，因此利用铁死亡治疗癌症成为研究热点 。

目前，针对铁死亡的治疗策略主要包括靶向关键的铁死亡酶，如抑制胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体 xCT（通过阻断 SLC7_A11 和 SLC3_A2），以及以 AIFM2/FSP1 为治疗靶点等 。然而，直接抑制 GPX4 可能会对重要器官（如肾脏和神经元）产生不良影响，间接诱导铁死亡的化合物（如 erastin）存在溶解度差和代谢降解快的问题 。

为解决这些问题，研究人员探索利用纳米颗粒将铁、过氧化物和 ncRNAs 等递送至肿瘤细胞，以诱导铁死亡 。ncRNAs 因其能靶向多个相关基因，有望成为癌症治疗的有效手段，但 ncRNA 介导的铁死亡治疗也存在局限性，如对所有癌症患者的疗效不一致，个体 ncRNA 水平和治疗反应存在差异等 。

此外，ncRNA 的临床应用面临着递送难题，ncRNAs 在血液中不稳定，易被核酸酶降解，且其负电荷和大分子量阻碍细胞摄取 。目前已开发多种递送机制，如脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物纳米颗粒、外泌体和适配体偶联系统等，以提高 ncRNAs 的递送效率和靶向性 。

目前，对铁死亡的理解仍存在许多未知。铁死亡与其他类型的调控细胞死亡（如 TP53 介导的细胞凋亡）之间的相互作用尚不清楚；铁和其他金属（如铜）除了参与氧化还原反应外，可能还具有其他未被充分研究的功能；铁死亡激活后的下游分子事件，尤其是脂质过氧化后的不可逆过程，还需要深入研究 。同时，精确检测活细胞和未改变组织中的铁死亡也是一个挑战 。

结论

铁死亡是一种受严格调控的细胞死亡形式，其特征是由铁和氧化应激介导的脂质过氧化。在癌症研究中，铁死亡已成为关键机制，尤其是在女性特异性癌症（如乳腺癌和妇科恶性肿瘤）中。本综述探讨了铁死亡在卵巢癌中的作用，以及非编码 RNAs 对铁死亡的调节影响 。

通过研究铁死亡和 ncRNAs 相关的分子通路、潜在生物标志物和治疗途径，为更有效和个性化的癌症治疗提供了希望 。然而，仍有许多关键问题有待解决，如寻找可靠的生物标志物预测女性特异性癌症对铁死亡的敏感性；优化铁死亡诱导剂与现有治疗方法的联合应用，克服耐药性且避免毒性；深入了解 ncRNAs 在铁死亡中的复杂调控机制，开发安全有效的递送系统等 。未来研究需聚焦这些问题，推动铁死亡相关治疗策略从实验室走向临床，为卵巢癌患者带来新的希望 。