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为明确微小 RNA（miRNAs）在慢性鼻 - 鼻窦炎（CRS）发病机制中的因果作用，研究人员开展孟德尔随机化分析及验证研究。结果发现 miR-130a-3p 和 miR-196b-5p 增加 CRS 风险，miR-339-3p 起保护作用，为 CRS 诊疗提供新方向。
在人体复杂的生理系统中，慢性鼻 - 鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）就像一个 “调皮的小怪兽”，时不时给人们带来困扰。它是一种常见的上呼吸道疾病，会让鼻窦黏膜持续发炎，给患者的生活质量造成严重影响 。目前，虽然有鼻内皮质类固醇和内镜鼻窦手术等治疗手段，但许多患者在接受标准治疗后，症状依旧会持续或复发。这背后的关键原因是，CRS 的精确分子机制还未被完全了解，这也阻碍了新治疗策略的开发。
在众多可能与 CRS 发病相关的因素中，微小 RNA（MicroRNAs，miRNAs）引起了科学家们的注意。miRNAs 是一类小的非编码 RNA，能在转录后水平调控基因表达。已有研究表明，miRNAs 在 CRS 的发病过程中，参与了炎症信号通路的激活、免疫细胞的调节和组织重塑等过程 。然而，大多数研究只是发现了 miRNAs 和 CRS 之间的相关性，并没有深入探究它们之间的因果关系。而且，与其他疾病的 miRNA 研究相比，CRS 领域的 miRNA 研究还处于起步阶段，距离临床试验和应用还有很长的路要走。
为了攻克这些难题，来自辽宁中医药大学附属医院耳鼻咽喉科、香港浸会大学中医药学院、重庆医科大学中医学院的研究人员 Lei Shi、Yi-ran Zhao、Zhi-xuan Ma 和 Fu Shu 等开展了一项研究，相关成果发表在《Allergy, Asthma & Clinical Immunology》上。他们希望找到那些对 CRS 发病有因果影响的 miRNAs，明确它们的临床意义以及潜在的分子机制，为 CRS 的诊断和治疗开辟新的道路。
研究人员采用了孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析这一强大的研究方法。他们利用来自 Framingham 心脏研究（Framingham Heart Study，FHS）的 miRNA 表达定量性状位点（mirQTLs）数据作为暴露变量，选取了两个独立的 CRS 数据集作为研究结果。一个是来自 Integrative Epidemiology Unit Open GWAS 项目中基因型覆盖最广的 CRS 数据集，另一个是英国生物样本库（UK Biobank，UKB）中基于 ICD - 10 诊断的 CRS 数据。
通过 MR 分析，研究人员发现 miR-130a-3p 和 miR-196b-5p 与 CRS 风险增加显著相关，而 miR-339-3p 则与 CRS 风险降低相关。随后，他们通过定量实时聚合酶链反应（Quantitative Real-Time PCR，qRT-PCR）对这些 miRNAs 的表达水平进行了验证。结果显示，与对照组相比，miR-130a-3p 和 miR-196b-5p 在血液和鼻组织样本中显著上调，而 miR-339-3p 则显著下调。并且，通过受试者工作特征曲线（ROC 曲线）分析发现，这些 miRNAs 在诊断 CRS 方面具有一定的潜力。
为了进一步探究这些 miRNAs 影响 CRS 的机制，研究人员利用 miRNet 2.0 预测了它们的靶基因，并进行了基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析。对于 miR-130a-3p 和 miR-196b-5p，预测出 535 个靶基因，这些基因显著富集在与 CRS 相关的生物学过程和通路中，如自噬、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等。通过蛋白质免疫印迹法（Western Blotting，WB）和免疫组织化学法（Immunohistochemistry，IHC）验证发现，MAPK 通路的主要分支（P38、ERK 和 JNK）在 CRS 患者中显著激活。对于 miR-339-3p，预测出 14 个靶基因，它们富集在细胞凋亡、磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B（PI3K-Akt）信号通路等与 CRS 相关的过程和通路中。WB 和 IHC 验证表明，PI3K-Akt 信号通路在 CRS 患者中也显著激活。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次从因果关系的角度系统地探索了 miRNAs 在 CRS 发病机制中的作用，确定了三个与 CRS 有因果关联的 miRNAs。这不仅加深了人们对 CRS 发病机制的理解，还为 CRS 的诊断和治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点。miR-339-3p 可能通过 PI3K-Akt 信号通路影响细胞凋亡，从而对 CRS 起到保护作用；而 miR-130a-3p 和 miR-196b-5p 则可能通过激活 MAPK 通路等影响自噬，进而增加 CRS 的发病风险。此外，该研究采用的 MR 分析方法有效避免了反向因果关系和混杂因素的干扰，为 miRNAs 与 CRS 之间的因果关系提供了有力证据。
不过，这项研究也存在一些局限性。例如，miRNA eQTL 数据中 miRNAs 的数量有限，无法全面评估所有已鉴定的 miRNAs 与 CRS 之间的因果关系；虽然 MR 分析是因果推断的有力工具，但这些 miRNAs 在 CRS 中的具体作用还需要通过基因敲除小鼠模型或腺相关病毒等实验方法进一步验证。
总的来说，这项研究为 CRS 的研究领域注入了新的活力，为后续的研究指明了方向，有望推动 CRS 诊断和治疗的新突破，让更多深受 CRS 困扰的患者看到康复的希望。
