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缺血性脑卒中（IS）是全球死亡的主要原因，开发有效神经保护剂面临挑战。研究人员开展芹菜籽源重组脂质纳米颗粒（CS-rLNPs）用于 IS 治疗的研究。结果发现 CS-rLNPs 可穿透血脑屏障（BBB）、靶向神经元，通过 TLR4/MyD88/NF-κB p65 通路发挥治疗作用，为 IS 治疗提供新策略。
在全球范围内，脑卒中是导致成年人长期残疾和死亡的重要原因，其中缺血性脑卒中（Ischemic stroke，IS）占比最大。随着人口老龄化加剧，IS 的发病风险不断上升，给社会带来沉重的负担。目前，IS 的治疗主要依赖于动脉再通，但这通常需要神经保护剂的辅助，以减少神经元损伤和预防复发。然而，开发有效的神经保护剂面临着巨大的挑战，其中最主要的难题是药物难以穿透血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB），且无法精准地靶向神经元。在这样的背景下，为了解决这些难题，南京鼓楼医院（南京大学医学院附属鼓楼医院）和常州大学的研究人员开展了一项关于芹菜籽源重组脂质纳米颗粒（Celery seed derived reconstituted lipid nanoparticles，CS-rLNPs）用于 IS 治疗的研究。研究结果表明，CS-rLNPs 能够有效穿透 BBB，并优先靶向大脑缺血区域的神经元，通过调节 TLR4/MyD88/NF-κB p65 通路发挥抗炎和抗凋亡作用，显著减轻模型小鼠的脑损伤，恢复其行为功能。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上，为 IS 的治疗提供了新的策略和潜在的纳米药物。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从芹菜籽中提取脂质并制备 CS-rLNPs，通过动态光散射（Dynamic light scattering，DLS）、电泳光散射（Electrophoretic light scattering，ELS）和透射电子显微镜（Transmission electron microscope，TEM）对其进行表征。其次，建立大脑中动脉闭塞 / 再灌注（Middle Cerebral Artery Occlusion/Reperfusion，MCAO/R）小鼠模型模拟 IS。然后，利用体外 BBB 模型和体内成像技术研究 CS-rLNPs 的 BBB 穿透能力、在脑内的分布及细胞靶向性。最后，通过多种实验方法评估 CS-rLNPs 对模型小鼠的治疗效果及相关机制。
研究结果如下：
- CS-rLNPs 的制备及特性：成功制备 CS-rLNPs，其平均粒径为 58.8nm，多分散指数（Polydispersity index，PDI）为 0.134，zeta 电位为 - 11.57mV，呈近球形且分散性良好，在水和磷酸盐缓冲溶液（Phosphate buffer solution，PBS，pH=7.4）中稳定性高，生物相容性好。
- CS-rLNPs 的 BBB 穿透能力：体外实验表明，CS-rLNPs 在 bEnd.3 细胞中的摄取显著高于游离 DiI，且能时间依赖性地穿透体外 BBB 模型，运输比例显著高于游离 DiI，同时不影响 BBB 的完整性。
- CS-rLNPs 的脑内分布及神经元靶向性：体内外成像显示，CS-rLNPs 在脑内有明显的积累，且在缺血半暗带的分布优于游离染料。共定位研究表明，CS-rLNPs 主要积累在神经元，具有天然的神经元靶向能力。
- CS-rLNPs 对模型小鼠的治疗效果：确定 10mg/kg 为 CS-rLNPs 的最佳治疗剂量。该剂量的 CS-rLNPs 能显著降低脑梗死体积、改善神经功能评分、恢复 BBB 完整性、减轻脑水肿、抑制中性粒细胞浸润、改善病理结构，并提高模型小鼠的运动功能、肌肉力量以及空间学习和记忆能力。
- CS-rLNPs 的作用机制：CS-rLNPs 通过抑制 TLR4/MyD88/NF-κB p65 通路，减少炎症反应，抑制小胶质细胞向 M1 表型极化，降低促炎细胞因子水平；同时，通过该通路发挥抗凋亡作用，减少神经元凋亡。
研究结论和讨论部分指出，CS-rLNPs 作为一种新型的纳米药物，在 IS 治疗中展现出了巨大的潜力。它能够有效穿透 BBB 并靶向神经元，通过调节炎症和凋亡相关通路发挥治疗作用。然而，该研究仍存在一些不足之处，如尚未明确 CS-rLNPs 中发挥靶向和治疗作用的具体成分，其神经元靶向分布的潜在机制也有待进一步研究。未来的研究可以聚焦于这些方面，进一步优化 CS-rLNPs 的设计，探索其与其他治疗分子联合应用的可能性，以及评估其他细胞 / 组织源 rLNPs 在 IS 和其他脑部疾病治疗中的潜力，为 IS 的治疗提供更有效的方案，推动纳米医学在神经保护领域的发展。
