综述：阿尔茨海默病中的 TREM2 和 sTREM2

这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），深入探讨髓系细胞触发受体 2（TREM2）及其可溶性形式（sTREM2）。详细阐述它们在 AD 中的分子功能、调控机制、病理意义，以及作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力，为 AD 研究和治疗提供新思路。

　　

TREM2 和 sTREM2 在阿尔茨海默病中的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种极具破坏性的神经退行性疾病，其显著特征为进行性认知能力下降，同时伴有淀粉样 β 蛋白（amyloid-β，Aβ）斑块、神经原纤维缠结以及慢性神经炎症等关键神经病理变化。在过去十年间，中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的常驻免疫细胞 —— 小胶质细胞，在 AD 发病过程中的作用受到了越来越多的关注。小胶质细胞对于维持大脑内环境稳定至关重要，然而在 AD 患者中，它们却出现功能失调，通过不适当的神经炎症反应以及对神经毒性物质清除能力的下降，推动了疾病的进展。而髓系细胞触发受体 2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）作为小胶质细胞功能的关键调节因子，与 AD 的发病风险紧密相关，已然成为缓解 AD 相关病理的极具潜力的治疗靶点。此外，TREM2 还存在一种可溶性形式（sTREM2），其在 AD 中的作用同样备受关注。

TREM2 作为细胞表面受体

1. TREM2 基因变异与信号传导TREM2 的基因变异与多种神经退行性疾病相关，截至目前已发现超过 70 种变异。其中，纯合子 TREM2 突变，像早期终止密码子（E14X、Q33X、W44X、W78X）以及免疫球蛋白样胞外域的错义突变（Y38C、W50C、T66M、V126G）等，主要与 Nasu - Hakola 病（Nasu - Hakola disease，NHD）相关，这是一种罕见疾病，表现为早发性痴呆、脱髓鞘以及骨囊肿。部分携带特定纯合子 TREM2 突变（如 Q33X、Y38C、T66M）的患者还会出现类似额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）的综合征，伴有行为改变、认知能力下降以及运动障碍。与 AD 关联最为明确的 TREM2 变异是 R47H 替换（rs75932628）。早期在欧洲和北美人群队列研究中发现，杂合子 R47H 携带者与 AD 之间存在紧密联系，优势比（odds ratios，ORs）在 2.83 - 4.59 之间，与 APOE ε4 等位基因所带来的风险相当。后续的荟萃分析和重复研究也不断验证了这一发现。不过，R47H 与 AD 的关联在非欧洲人群中相对较弱，如非洲裔美国人、中国人和日本人队列。此外，R47H 在北美人群中与 FTD 风险增加有关，但在欧洲队列中却未观察到这种关联，这凸显了其影响存在地理和遗传异质性。除 R47H 外，其他 AD 相关的 TREM2 变异也呈现出人群特异性关联。例如，R62H 变异（rs143332484）在白种人群中是重要的 AD 风险修饰因子，但在非洲裔美国人中却与 AD 风险无关，可能是由于该变异在这一人群中的频率较低。在汉族人群中发现的 H157Y 变异（rs2234255）与晚发性 AD 相关，不过在大型白种人病例对照研究中却未发现显著相关性。TREM2 本身缺乏内在信号结构域，其信号传导由衔接蛋白 DAP12 和 DAP10 介导。当配体（包括 Aβ、磷脂、鞘脂、载脂蛋白如 ApoE 和 ApoJ，以及脂蛋白如低密度脂蛋白 LDL 和高密度脂蛋白 HDL 等）与 TREM2 的细胞外结构域结合后，会引发下游信号级联反应。具体来说，DAP12 中的免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine - based activation motif，ITAM）会被 Src 家族激酶磷酸化，为脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）创造停靠位点，SYK 被招募并激活，进而启动下游信号通路。同时，DAP10 通过其胞质 YXNM 基序直接招募 PI3K 亚基，激活 PI3K 通路，放大细胞对 TREM2 激活的反应。SYK 和 PI3K 激活后会触发多个下游通路，如磷脂酶 Cγ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）、Rac1/Cdc42、ERK 和 PI3K/Akt 等，这些通路共同调节小胶质细胞的存活、增殖、迁移、吞噬和代谢等多种功能。

2. TREM2 与葡萄糖代谢AD 的一个显著特征是区域性大脑低代谢，利用 2 - 脱氧 - 2 - [18F] 氟代 - D - 葡萄糖正电子发射断层扫描（2 - Deoxy - 2 - [18F] fluoro - D - glucose positron emission tomography，FDG - PET）可检测到这一功能障碍。对 AD 患者大脑和脑脊液样本的大规模蛋白质组学分析显示，葡萄糖代谢发生了显著改变，且与 AD 病理和认知能力下降相关。在各种细胞类型中，小胶质细胞在 AD 相关的代谢变化中发挥着尤为重要的作用。急性暴露于 Aβ 会诱导小胶质细胞发生代谢重编程，能量产生方式从氧化磷酸化转变为糖酵解。这一转变对于启动炎症反应至关重要，过程中伴随着葡萄糖摄取增加、乳酸生成增多以及糖酵解酶的上调。有趣的是，乳酸生成通过组蛋白乳酸化进一步放大糖酵解过程，形成一个正反馈回路，上调糖酵解基因的表达。不过，Aβ 诱导小胶质细胞代谢途径改变的具体机制尚未完全明晰。在 TREM2 基因敲除（knockout，KO）模型中，小胶质细胞的代谢适应性明显受损。TREM2 通过其衔接蛋白 DAP12 和 DAP10 激活雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）信号通路，该通路在调节代谢途径和蛋白质合成方面发挥关键作用。TREM2 缺失会损害 mTOR 的激活，导致 ATP 生成和生物合成减少。对 TREM2 KO 和 TREM2 T66M 敲入小鼠进行体内 FDG - PET 成像，发现其大脑葡萄糖代谢显著降低，这可能与小胶质细胞的葡萄糖摄取受损有关，因为对 TREM2 KO 动物分离出的小胶质细胞进行体外测量，发现其 FDG 摄取较低。鉴于小胶质细胞代谢在 AD 中的关键作用，针对这一过程的治疗策略颇具前景。例如，干扰素 - γ（interferon - γ，IFN - γ）和环肌酸等能够增强 ATP 生成的药物，已被证明可以恢复小胶质细胞功能并减轻 AD 病理。此外，TREM2 激活抗体可通过促进线粒体脂肪酸和葡萄糖氧化来增强小胶质细胞的能量代谢，在淀粉样小鼠模型中，通过转运体蛋白（translocator protein，TSPO） - PET 和 FDG - PET 成像发现，TREM2 激活能够增强小胶质细胞的活性和葡萄糖代谢。

3. TREM2 与脂质代谢脂质代谢对于维持小胶质细胞功能和中枢神经系统稳态至关重要，它影响着细胞膜的完整性、能量储存以及炎症反应。越来越多的证据表明，TREM2 是大脑脂质代谢的关键调节因子。TREM2 能够结合多种脂质，包括鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PtdSer）和硫苷脂等阴离子和两性离子脂质。其中，PtdSer 是真核细胞质膜内层最丰富的带负电荷的磷脂。在神经退行性疾病状态下，受损或凋亡神经元上的 PtdSer 外化会作为一种 “吃掉我” 的信号，触发 TREM2 依赖的小胶质细胞突触修剪和细胞清除过程。超分辨率显微镜和体内成像研究显示，Aβ 寡聚体诱导的过度活跃突触会暴露 PtdSer，从而被 TREM2 介导的吞噬作用标记，这有助于减轻 AD 模型中的神经元过度活跃。此外，携带 TREM2 功能丧失变异的个体，其凋亡样突触会出现积累，这进一步强调了 TREM2 在 AD 早期病理过程中对突触稳态的重要作用。TREM2 在脱髓鞘过程中也发挥着调节小胶质细胞反应的作用，这在衰老、铜螯合剂（cuprizone）处理和溶血卵磷脂注射等模型中均有体现。在野生型（wild - type，WT）动物中，随着年龄增长，白质中会形成小胶质细胞簇（称为结节），这些结节参与清除退化的髓鞘，而其形成依赖于 TREM2，在 TREM2 KO 或功能丧失突变动物中，结节数量明显减少。在衰老的 TREM2 缺陷动物中，髓鞘碎片的积累与髓鞘完整性降低、轴突损伤增加以及纹状体中成熟少突胶质细胞减少相关，这突出了 TREM2 在衰老过程中的保护作用。在铜螯合剂诱导的毒性脱髓鞘模型中，TREM2 在小胶质细胞激活中的作用得到了进一步证实。铜螯合剂处理后，小胶质细胞会呈现出阿米巴样激活形态，但在 TREM2 KO 小鼠中，小胶质细胞则保持更为分支的形态，且小胶质细胞增生现象较少。在转录组水平上，TREM2 缺陷动物的小胶质细胞无法上调与激活、吞噬和脂质代谢相关的基因，导致溶酶体和吞噬体功能受损，氧化磷酸化过程被破坏，胆固醇代谢也发生改变。这种对髓鞘碎片清除能力的缺失，使得 TREM2 KO 小鼠相较于 WT 对照小鼠，出现轴突运输受损、轴突营养不良以及运动功能障碍加重的情况。同样，在溶血卵磷脂诱导的脱髓鞘模型中，TREM2 缺陷小鼠会出现髓鞘碎片的显著积累和损伤恢复受损的现象，通过透射电子显微镜观察发现，注射后 3 - 8 周，其髓鞘再生轴突的数量明显减少。TREM2 还对脂质滴的形成具有调节作用。在溶血卵磷脂注射模型中，TREM2 缺陷会导致损伤部位小胶质细胞和巨噬细胞内的脂质滴显著减少，通过对脂质滴关键结构成分 Perilipin 2 进行免疫染色可证实这一点。TREM2 缺陷的小胶质细胞中，脂质滴生物合成和胆固醇酯化受损，与内质网应激升高相关，最终阻碍了髓鞘再生过程。而在铜螯合剂模型中，TREM2 缺陷则会导致小胶质细胞中胆固醇酯过度积累，这与血浆神经丝轻链（neurofilament light chain，Nf - L）水平升高相关，Nf - L 是轴突损伤的标志物，表明 TREM2 缺陷、脂质代谢失调与神经元损伤之间存在关联。此外，对人类诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cell，iPSC）衍生的小胶质细胞样细胞（iMGLs）进行研究发现，TREM2 KO 的 iMGLs 在接触髓鞘后会出现脂质积累，通过尼罗红染色可观察到这一现象，且这种积累依赖于下游 PLCγ2 的活性。

4. TREM2 与淀粉样病理Aβ 积累是 AD 的标志性病理特征之一，它会引发神经炎症、突触功能障碍和神经元丢失。TREM2 在介导小胶质细胞对 Aβ 的反应中发挥核心作用，是大脑抵御 Aβ 病理的关键参与者。TREM2 能够直接结合 Aβ，对 Aβ42 寡聚体具有特别高的亲和力，因为这种结合具有不可逆性，而其与 Aβ42 和 Aβ40 单体的结合则较弱且可逆。Aβ 与 TREM2 的结合会触发小胶质细胞的一系列反应，包括激活、聚集以及以 TREM2 依赖的方式增强对这些有毒聚集体的清除。此外，TREM2 还能促进小胶质细胞在 Aβ 斑块周围聚集，这是小胶质细胞对淀粉样沉积反应的重要组成部分。这种聚集有助于在 Aβ 斑块周围形成一道保护屏障，隔离有毒的 Aβ，调节局部炎症，从而限制其神经毒性作用。在 TREM2 缺失的情况下，小胶质细胞的聚集会受到显著损害，导致 Aβ 斑块的形态更加弥散和神经炎性，加剧了 Aβ 的神经毒性作用。对 TREM2 KO PS2APP 小鼠的研究表明，TREM2 的缺失会导致 Aβ42:Aβ40 比值升高，可溶性、纤维状 Aβ 寡聚体积累。尽管在老年时斑块负荷有所降低，但这些变化与轴突营养不良加剧、树突棘丢失以及脑脊液中 Nf - L 水平升高相关。TREM2 在调节小胶质细胞对 Aβ 积累的反应中起着关键作用，它能促使小胶质细胞从稳态状态转变为完全激活的疾病相关小胶质细胞（disease - associated microglia，DAM）状态。在淀粉样变性小鼠模型中，小胶质细胞的激活是一个两步过程：最初是一个 TREM2 非依赖阶段，表现为稳态检查点基因的下调和神经退行性相关标志物的上调；随后是 TREM2 依赖阶段，这一阶段对于诱导参与 Aβ 清除的脂质代谢和吞噬相关基因至关重要。在 TREM2 缺失的情况下，小胶质细胞会被困在一个中间状态，无法完全激活 DAM 程序，也无法对 Aβ 积累做出有效反应。在淀粉样小鼠模型中的研究表明，功能性 TREM2 的缺失会损害小胶质细胞在淀粉样斑块周围的聚集，降低小胶质细胞的吞噬能力，导致淀粉样物质清除效率低下。此外，TREM2 缺陷会导致斑块结构不紧密、纤维状更强，这与营养不良性神经突增加和神经元损伤相关，表明 TREM2 在缓冲 Aβ 毒性方面发挥着关键作用。TREM2 的保护作用在淀粉样沉积的早期阶段尤为明显。在这一阶段，TREM2 介导的信号传导会增强小胶质细胞的激活，促进淀粉样种子的清除，从而限制斑块的形成。临床前研究表明，通过增加基因剂量或使用激活抗体来上调 TREM2 的治疗策略，能够增强小胶质细胞的保护功能，减少淀粉样病理。然而，在淀粉样病理的后期阶段，TREM2 上调似乎对斑块负荷影响较小，这表明其治疗窗口可能局限于疾病进展的早期阶段。

5. TREM2 与 tau 病理tau 蛋白的聚集和过度磷酸化是神经原纤维缠结形成的核心，这是 AD 和其他 tau 蛋白病的标志性特征。这些 tau 聚集体会破坏神经元的功能和连接，对神经退行性变产生重要影响。TREM2 在 tau 蛋白病中的作用较为复杂，且具有情境依赖性，其影响往往受到 Aβ 病理的存在与否的影响。在同时存在 Aβ 和 tau 病理的小鼠模型（如 TauPS2APP 模型）中，研究发现 TREM2 缺陷会加剧 tau 的积累和传播，尤其是在与 Aβ 斑块相关的区域。这表明 TREM2 依赖的小胶质细胞反应调节对于限制 Aβ 诱导的 tau 扩散至关重要。具体来说，在 Aβ 斑块的背景下，TREM2 缺陷会促进 tau 在斑块周围营养不良性神经突中的种子形成，这种 tau 种子形成的增加与小胶质细胞在斑块周围的聚集减少以及神经毒性 Aβ42 水平升高相关，进一步证实了 TREM2 介导的小胶质细胞反应通过减轻 Aβ 毒性和保护周围神经元来限制 tau 传播的观点。在没有淀粉样病理的 tau 蛋白病模型（如 PS19 和 hTau 模型）中，TREM2 的作用尚不明确，相关研究结果存在差异。在 hTau 小鼠模型中，其特征是人类 MAPT 基因过表达，TREM2 缺陷会在疾病早期加速 tau 的磷酸化和聚集，不过其对神经退行性变和脑萎缩的影响尚未完全评估。相反，在 PS19 模型中，该模型表达带有 P301S 突变的人类 tau T34 异构体（一个 N 端插入和四个微管结合重复序列，1N4R），完全敲除 TREM2 会减轻与 tau 病理相关的脑萎缩。这种 TREM2 缺失的保护作用与小胶质细胞增生和神经炎症减少有关，表明 TREM2 驱动的小胶质细胞激活在某些 tau 蛋白病中可能会加剧神经退行性变。有研究表明，在 PS19 模型中完全敲除 TREM2 可减轻 tau 病理和脑萎缩，但杂合性 TREM2 缺陷却会产生相反的效果，加剧 tau 病理、脑萎缩和促炎反应。TREM2 R47H 变异为研究 TREM2 在 PS19 tau 蛋白病模型中的作用提供了更多信息，但相关研究结果仍不一致。在通过 CRISPR/Cas9 介导将人类 TREM2 R47H cDNA 敲入替换内源性 mTrem2 的雌性 PS19 小鼠中，与表达常见人类 TREM2 变异的小鼠相比，出现了空间学习和记忆缺陷，尽管 tau 病理没有显著差异。此外，这些表达 R47H 的小鼠促炎反应加剧，表明 R47H 变异会改变小胶质细胞的功能，进而恶化神经炎症和认知能力下降，且这种影响与 tau 负担无关。然而，在通过细菌人工染色体技术引入 R47H 变异的 PS19 模型中，研究人员观察到 tau 病理减轻、突触损失减少、脑萎缩减轻，同时炎症反应也减弱。这些差异可能是由疾病模型的不同所导致的，也可能反映了性别依赖性效应，凸显了研究 TREM2 R47H 在 tau 蛋白病中作用的复杂性。TREM2 与 ApoE4 之间的相互作用给 tau 蛋白病的研究又增添了一层复杂性。在 PS19 tau 蛋白病小鼠中，TREM2 R47H 变异在 9 - 10 个月大的雌性 APOE4 小鼠中会加剧脑萎缩，而雄性小鼠则不受影响。值得注意的是，在雌性 AP