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为解决非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）基因组数据有限，以及马兜铃酸（AA）诱导的 NMIBC 在基因组、分子特征和临床治疗策略方面研究不足的问题，研究人员对 81 例 NMIBC 样本开展研究。结果发现 4 种基因组亚型，不同亚型免疫治疗效果不同，为个性化治疗提供依据。
在泌尿系统肿瘤的领域中，膀胱癌是一种较为常见的疾病，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占比约 75%。尽管 NMIBC 相对预后较好，但它却有着较高的复发风险，这不仅给患者的生活质量带来了严重影响，还使医疗系统承受着巨大的经济负担。而且由于获取其标本存在一定难度，相较于对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的广泛研究，NMIBC 的基因组研究范围十分有限。另外，马兜铃酸（AA）作为一种来自马兜铃属植物的强致癌物，虽已知其与膀胱癌的发生发展密切相关，但在 AA 诱导的 NMIBC 的基因组和分子特征以及临床治疗策略方面，仍有许多未知等待探索。
为了填补这些知识空白，北京大学人民医院的研究人员开展了一项全面的研究。他们收集了 81 例 NMIBC 患者的肿瘤生物标本和匹配的血液样本，通过全外显子测序（WES）和 RNA 测序（RNA-seq）获取了详细的基因组和转录组数据，并进行了一系列分析。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从 81 例经病理确诊的 NMIBC 患者处获取肿瘤和血液样本，接着利用 WES 和 RNA-seq 技术分别分析样本的基因组和转录组特征。同时，运用多种算法和工具对数据进行处理和分析，如基于 GATK 最佳实践工作流程识别体细胞突变，使用 alleleCount 和 ASCAT 进行拷贝数分析等。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 临床和病理特征：研究共纳入 81 例患者，涵盖不同分期和分级。患者接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），术后部分接受膀胱内化疗，部分接受卡介苗（BCG）治疗，中位随访期 22 个月，不同膀胱内治疗方式的患者无复发生存期（RFS）无显著差异。
- 体细胞突变景观和突变时间剖析：研究共鉴定出 68,672 个体细胞突变，非同义突变率低于 MIBC。与 MIBC 和欧洲队列相比，该中国队列的 NMIBC 患者在一些基因上的突变频率存在差异。通过时间分类，发现早期突变在多个信号通路中显著富集。
- 突变选择和突变特征：通过 dN/dS 评估突变选择，发现癌症驱动基因（CDG）的正选择在 NMIBC 中起重要作用。同时，鉴定出多个突变特征，如衰老相关的 SBS5、AA 介导的 SBS22 等，其中 SBS39 在晚期突变中发挥潜在作用。
- 显著突变基因和复发性拷贝数变异：确定了 11 个显著突变基因（SMG），如 BAP1、CDKN1A等，还发现了多个复发性的局灶性和广泛性拷贝数变异（CNA）。
- 基因组依赖性分析：发现一些基因组事件之间存在显著的共发生和相互排斥关系，早期基因组事件会影响晚期事件的发生概率，部分基因组特征与膀胱癌复发相关。
- NMIBC 基因组亚型的鉴定：通过非负矩阵分解（NMF）分析确定了 4 种基因组亚型：AA 样亚型、FGFR3/HRAS 亚型、FGFR3 & chr9Del 亚型和基因组不稳定（GI）亚型。不同亚型在突变负担、基因表达特征和 APOBEC 相关突变负荷等方面存在差异。
- 基因组亚型指导 NMIBC 免疫治疗决策：AA 样和 GI 亚型 RFS 较差，但在接受 BCG 治疗时倾向于有更好的结果。不同基因组亚型与临床特征相关，且在预测预后方面与肿瘤分期和 EORTC 评分表现相似。
在结论和讨论部分，研究人员指出，通过对突变的时间剖析，强调了 RTK - RAS 和组蛋白修饰在 NMIBC 起始阶段的重要性，同时发现了 LATS1 在早期肿瘤进化中的意义以及 SBS39 在亚克隆扩增中的作用。此次研究还确定了 4 种基因组亚型，为 NMIBC 的风险分层和治疗决策提供了潜在依据。然而，该研究也存在一定局限性，如样本量较小、来自单一机构、测序方法可能忽略肿瘤内异质性等。总体而言，这项研究为 NMIBC 的基因组学提供了新的见解，有助于推动临床决策和治疗策略的发展，不过仍需更多的研究来进一步验证和完善这些发现。
