Drp1 介导星形胶质细胞线粒体裂变在吗啡成瘾中的关键作用及潜在治疗新靶点

为探究阿片类药物成瘾机制，海南大学研究人员开展 “星形胶质细胞 Drp1 线粒体裂变在吗啡成瘾中调节行为和神经炎症” 的研究。结果表明，Drp1 介导的线粒体动态失调在吗啡成瘾中起关键作用，为阿片类药物使用障碍（SUD）治疗提供新策略。

　　在当今社会，阿片类药物成瘾已成为严峻的公共卫生问题，过量使用阿片类药物导致的死亡人数不断攀升。慢性吗啡使用会诱导中枢神经系统（CNS）发生神经炎症，与吗啡引起的身体和心理依赖增强相关。尽管已知线粒体动力学异常与神经炎症存在联系，但在阿片类药物成瘾的背景下，线粒体动力学与神经炎症之间的确切关系仍不明确，尤其是星形胶质细胞在此过程中的作用。

为了深入了解这一复杂机制，海南大学的研究人员开展了相关研究。他们旨在揭示线粒体动力学在吗啡成瘾中的作用，特别是星形胶质细胞线粒体裂变在吗啡诱导的神经炎症和成瘾行为中的关键调控功能。该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。

研究人员采用了多种技术方法。实验对象为成年雄性 C57BL/6J 小鼠，将其随机分组。通过条件性位置偏爱（CPP）测试评估小鼠对吗啡的成瘾行为；运用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测相关基因表达；借助透射电子显微镜（TEM）观察线粒体形态；利用免疫组织化学技术分析蛋白表达和细胞定位。

研究结果如下：

1. 重复吗啡给药诱导神经炎症和线粒体碎片化：给小鼠重复注射吗啡后，通过 CPP 测试发现小鼠对吗啡配对环境的偏好显著增加，qRT-PCR 检测到促炎细胞因子 TNF^α和 IL-1β 表达上调，同时线粒体裂变相关基因 Drp1 和 Fis1 mRNA 表达也显著上调。TEM 观察显示，吗啡处理组神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的线粒体更碎片化、更小，整体线粒体长度明显缩短，这表明重复吗啡暴露导致了细胞线粒体形态和结构异常，并引发了神经炎症。
2. Mdivi-1 缓解吗啡诱导的成瘾行为和线粒体碎片化：Mdivi-1 是 Drp1 的选择性抑制剂，可有效阻断线粒体裂变。实验结果显示，Mdivi-1 处理显著降低了吗啡处理小鼠的 CPP 评分，减轻了神经炎症，同时保护了神经元和星形胶质细胞的线粒体长度，说明 Mdivi-1 能有效缓解吗啡诱导的线粒体形态破坏和成瘾行为。
3. Mdivi-1 减轻星形胶质细胞介导的神经炎症：免疫染色结果表明，重复吗啡暴露导致 TNF^α在星形胶质细胞和小胶质细胞中的表达显著增加，而 Mdivi-1 处理后，TNF^α水平明显降低。进一步的共定位分析显示，吗啡暴露后，TNF^α主要与星形胶质细胞共定位，Mdivi-1 处理后，与小胶质细胞的共定位显著增加，这表明重复吗啡暴露诱导的神经炎症主要与星形胶质细胞激活有关，Mdivi-1 可有效减轻这一过程。
4. NAc 星形胶质细胞中 Drp1 缺失减轻吗啡诱导的 CPP 和线粒体碎片化：通过在星形胶质细胞中特异性敲低 Drp1，研究发现敲低组小鼠在重复吗啡暴露后，CPP 评分无显著变化，且体重未出现明显下降，同时线粒体长度显著增加，这表明敲低 Drp1 可减轻吗啡诱导的成瘾行为和线粒体碎片化。
5. 星形胶质细胞中 Drp1 缺失减轻吗啡诱导的神经炎症：敲低 Drp1 后，重复吗啡给药的小鼠中 TNF^α和 IL-1β mRNA 水平显著降低，免疫染色也证实 TNF^α表达明显受到抑制。此外，敲低组小胶质细胞形态更接近静息状态，说明 Drp1 在控制吗啡引起的神经炎症中起着关键作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究证实了线粒体动力学，尤其是星形胶质细胞中的线粒体裂变，参与了吗啡成瘾的发展过程。重复吗啡给药增强了线粒体碎片化并诱导了神经炎症，而 Mdivi-1 给药和敲低 Drp1 基因表达都能有效恢复受损的线粒体活性，减少神经炎症，减轻成瘾行为。这一研究结果表明，Drp1 介导的线粒体动态失调在药物使用障碍（SUD）引起的适应性细胞和行为反应中起着关键作用，为治疗阿片类药物使用障碍提供了潜在的治疗策略。然而，目前吗啡影响星形胶质细胞中 Drp1 的具体机制仍不明确，还需要进一步深入研究。