Brij? 富集新型脂质体鼻腔原位凝胶：增强阿戈美拉汀抗抑郁作用的创新纳米载体

抑郁症是常见精神疾病，阿戈美拉汀（agomelatine）口服生物利用度低。研究人员开发 Brij? 富集新型脂质体（NVs）鼻腔原位凝胶（NVGs）用于阿戈美拉汀递送。结果显示，优化的 NVG9 能显著提高药物渗透和抗抑郁效果。该研究为抑郁症治疗提供了新策略。

　　在当今社会，抑郁症如同隐匿在人群中的 “心灵杀手”，严重威胁着人们的身心健康。它由社会、心理和生物等多种因素相互交织引发，让患者陷入兴趣缺失、绝望无助的泥沼，甚至可能导致自杀，成为 30 岁以下人群的第四大死因。阿戈美拉汀作为一种非典型抗抑郁药物，有着独特的药理作用，它能作用于褪黑素（1 和 2）受体产生激动效应，同时对血清素（2C）受体起到拮抗作用，进而强化抗抑郁效果。然而，它口服时生物利用度极低，不到 5%，这使得依赖口服给药的患者难以获得理想的治疗效果。为了突破这一困境，来自埃及扎加齐格大学（Zagazig University）药学院的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们致力于开发一种创新的纳米载体系统，将阿戈美拉汀嵌入 Brij? 富集的新型脂质体（Novasomes，NVs）中，并制备成鼻腔原位凝胶（NVGs） ，期望以此提升药物的渗透能力，增强其抗抑郁效果。该研究成果发表在《AAPS PharmSciTech》杂志上，为抑郁症的治疗带来了新的希望。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，采用确定筛选设计（Definitive Screening Design，DSD）优化 NVs 的制备因素，分析多个变量对其性能的影响。通过注射 - 蒸发法制备阿戈美拉汀负载的 NVs，并对其进行体外表征，包括测定包封率（Entrapment Capability，EC%）、粒径（Particle Size，P.S）、zeta 电位（Zeta Potential，Z.P）和药物释放效率（Drug Release Efficiency，DRE%） 。之后，将最优 NVs 与含有泊洛沙姆 407（Poloxamer 407，P - 407）和羟丙甲纤维素（Hydroxypropyl Methyl Cellulose，HPMC）的热敏原位凝胶结合，制备 NVGs，并进行体外和体内评估。在体内研究中，使用慢性束缚应激（Chronic Restraint Stress，CRS）模型诱导大鼠抑郁，通过行为学测试、酶联免疫吸附测定（Enzyme - Linked Immunosorbent Assay，ELISA）和组织病理学评估来研究 NVGs 的抗抑郁效果和安全性。

研究结果

1. NVs 的制备与优化：研究发现，增加游离脂肪酸、表面活性剂和胆固醇的量，NVs 的 EC%、P.S 和 Z.P 会显著增加。Brij? 能改善脂质双分子层的流动性，降低 P.S 并增加 Z.P。Brij? 56 富集的 NVs 在亲脂性、EC% 和 Z.P 方面均高于含有 Brij? 35 的 NVs。通过 DSD 优化得到的最优 NV 由 10mg 油酸、49.96mg Span 80、40mg Brij? 56 和 48.28mg 胆固醇组成，具有良好的纳米结构和稳定性。
2. NVGs 的制备与表征：在制备 NVGs 时，增加 HPMC 浓度和凝胶 / NV 比例会使凝胶化时间显著缩短，凝胶强度和粘度增加，而铺展性降低。经过筛选，NVG9（含有 20% w/w 的 P - 407 和 1.5% w/w 的 HPMC，凝胶 / 液体比例为 4:1）表现出最佳的综合性能，其 pH 接近鼻腔正常 pH，具有适宜的粘度、铺展性和粘膜粘附强度。
3. 体外渗透研究：体外渗透实验表明，最优 NVG9 在 24 小时内通过羊鼻黏膜的渗透量（538.34μg/cm2）和药物通量（39.38μg/cm2?h?1）显著高于对照凝胶（分别为 150.76μg/cm2 和 14.44μg/cm2?h?1），增强比达到 2.73，显示出良好的渗透增强效果。
4. 体内表征研究：在体内实验中，利用 CRS 模型诱导大鼠抑郁后，进行行为学测试（蔗糖偏好试验 Sucrose Preference，SP 和新奇抑制摄食试验 Novelty - Suppressed Feeding Test）和 ELISA 分析。结果显示，与抑郁模型组相比，接受鼻腔给予最优 NVG9 的大鼠 SP% 显著增加（80.73%），潜伏期时间显著降低（5.86min） ，多巴胺（50.42ng/g）、血清素（44.92ng/g）和脑源性神经营养因子（Brain - Derived Neurotrophic Factor，BDNF）（50.92pg/g）水平显著升高。组织病理学评估表明，NVGs 的成分在体内安全，不会对鼻黏膜造成炎症或损伤。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功将阿戈美拉汀引入 Brij? 富集的 NVs 中，并制备出性能优良的 NVG9。NVG9 显著提高了药物通过鼻黏膜的渗透能力，在 CRS 模型大鼠中展现出增强的认知和抗抑郁作用。这一研究成果表明，鼻腔原位 NVGs 是一种极具前景的生物相容性纳米载体，可用于增强鼻腔阿戈美拉汀的递送，提高其在抑郁症治疗中的疗效。该研究为抑郁症的治疗提供了新的思路和方法，有望推动相关领域的进一步发展，为广大抑郁症患者带来新的希望。