多酚类化合物抗猴痘病毒活性的计算再利用：发现潜在治疗新希望

猴痘病毒（MPXV）引发全球疫情，目前缺乏批准治疗方案。研究人员开展多酚类化合物抗猴痘病毒活性的计算再利用研究，发现化合物 (9) 和 (11) 有强结合亲和力，化合物 11 能与痘苗病毒胸苷酸激酶形成稳定复合物，为抗猴痘药物研发提供新方向。

　　猴痘（Mpox），这个听起来有些陌生却又在全球掀起波澜的病毒，正严重威胁着人类健康。它是由猴痘病毒（MPXV）引起的病毒性疾病，属于痘苗病毒科正痘病毒属。最初在刚果民主共和国被发现，如今已在多个国家出现，引发了多次疫情。其症状与天花相似，包括发热、皮疹、乏力、头痛等，还可能伴随神经系统和眼部症状。而且，猴痘病毒的传播途径多样，不仅能从动物传播给人类，在人类之间也可通过接触患者的病变部位、物品以及呼吸道飞沫传播。

目前，猴痘的诊断主要依靠症状检查、PCR 检测、电子显微镜和病毒分离等方法。虽然已有疫苗可用于预防，如 JYNNEOS 疫苗在美国已获批用于预防猴痘，ACAM2000 疫苗也有潜力用于猴痘防治，但在治疗方面，仍没有被批准的药物。此前研究发现一些药物对猴痘有潜在治疗效果，如美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐的替考韦瑞马特（tecovirimat）、西多福韦（cidofovir）等，但这些药物的疗效还需进一步研究。

在这样的背景下，为了寻找有效的抗猴痘病毒治疗方法，英国阿伯丁大学（University of Aberdeen）的 Rishi Vachaspathy Astakala、Gagan Preet 等研究人员开展了一项关于多酚类化合物抗猴痘病毒活性的计算再利用研究。该研究成果发表在《In Silico Pharmacology》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。首先是分子对接（Molecular docking），利用 Autodock Vina v.1.2.0 软件，对 9 种与白藜芦醇（Resveratrol，RVR）结构相似的多酚类化合物进行研究，评估它们与痘苗病毒胸苷酸激酶（PDB ID:2V54）和支架蛋白 D13（PDB ID:6BED）的结合能力。其次是药效团评估（Pharmacophore evaluation），运用 LigandScout 软件，基于 RVR 和对接排名靠前化合物的最低能量构象，构建 2D 和 3D 药效团模型。此外，还进行了分子动力学模拟（Molecular dynamics simulation），在 Flare version 7.0.0 软件中基于 OpenMM 包，对痘苗病毒胸苷酸激酶与 RVR、化合物 11 和化合物 9 的复合物进行 200 ns 模拟，分析复合物的稳定性。最后，通过 ADMETLab 2.0 在线工具预测化合物的药代动力学和安全性相关性质（ADMET properties）。

研究结果如下：

• 分子对接评估：通过与标准物质白藜芦醇对比，发现化合物 9、10、11、12 和 15 具有较高的对接分数。在与胸苷酸激酶的相互作用中，这些化合物与多个氨基酸残基发生疏水相互作用，部分还形成氢键；与支架蛋白 D13 作用时，也存在类似的相互作用模式。
• 药效团评估：基于 RVR 和对接得分最高的化合物构建的药效团模型显示，关键特征包括氢键受体（HBA）、氢键供体（HBD）、疏水相互作用（H）和芳香环（AR），并由此生成了复合药效团，其得分达到 0.91。
• 分子动力学评估：分析根均方偏差（RMSD）、根均方波动（RMSF）和回转半径（Rg）等指标发现，RVR 和化合物 11 与胸苷酸激酶形成的复合物稳定性较高，而化合物 9 与胸苷酸激酶的复合物在 60 - 90 ns 出现较大偏差，稳定性相对较差。同时，复合物的氢键接触分析表明，不同复合物与蛋白形成的氢键数量和稳定性有所差异。
• MM - GBSA 计算：通过 MM - GBSA（Molecular Mechanics - Generalised Born Surface Area）计算结合能，结果显示不同复合物的结合能和非极性贡献存在差异，进一步表明化合物与蛋白的结合强度不同。
• 主成分分析（PCA）：PCA 分析结果表明，RVR 和化合物 11 与蛋白形成的复合物在构象空间中相对稳定，探索的空间较小；而化合物 9 与蛋白的复合物稳定性较差，探索的构象空间更大。
• ADMET 性质预测：预测结果显示，RVR、化合物 11 和化合物 9 均具有低致突变毒性、中高清除率、低血脑屏障（BBB）通透性和低肠道吸收的特点。
• 构效关系（SAR）：研究发现，化合物中 C4 和 C3位置的羟基以及C5位置的羟基或硫酸基团可能对抗病毒活性至关重要。例如，化合物 13 因缺少 C4 位置的羟基，其对接分数低于化合物 9 和 11。

研究结论和讨论部分指出，化合物 11 是最具潜力的抗猴痘病毒候选药物，它具有强对接分数、高结合亲和力，能与痘苗病毒 DNA 合成关键蛋白形成稳定复合物。化合物 9 虽也有一定潜力，但与蛋白形成的复合物稳定性稍差。这些发现为抗猴痘病毒药物研发提供了新的方向，有助于加速开发有效的治疗方法，应对猴痘病毒对全球公共卫生的威胁。同时，研究结果也强调了进一步开展体外实验验证这些先导化合物的必要性，为后续的药物开发奠定了坚实基础。