编辑推荐：
为解决弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后差异大、缺乏有效预测生物标志物的问题，研究人员开展了基于 PCD 基因表达和机器学习的研究。结果发现 DLBCL 两种亚型，C2 亚型为高风险，还确定了 5 个潜在生物标志物，这为 DLBCL 风险分层和治疗提供了新方向。
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，全球发病率呈上升趋势。尽管现有治疗方案不断改进，但因其高度的临床和分子异质性，约 30 - 40% 的患者在初始治疗后 2 - 5 年内仍会复发或产生耐药，预后较差。因此，寻找特异性生物标志物对 DLBCL 的筛查、诊断和预后预测至关重要。
在这样的背景下，山西医科大学、中国人民解放军总医院等机构的研究人员开展了一项研究，旨在基于程序性细胞死亡（Programmed cell death，PCD）相关特征，利用机器学习方法构建 DLBCL 诊断模型，探究 PCD 相关基因在 DLBCL 发生发展中的潜在作用。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：从公共数据库获取 5 个 DLBCL 数据集，纳入 PCD 相关基因进行后续分析；通过共识聚类分析对患者分层；利用 CIBERSORT 软件进行免疫浸润分析，用基因集变异分析（GSVA）富集分析通路差异；借助加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选关键基因模块；整合 12 种机器学习算法构建预测模型；对 DLBCL 细胞系 VAL 和正常人类 B 淋巴细胞细胞系 IM - 9 进行转录组测序验证潜在生物标志物。
研究结果如下：
- 差异表达分析：从 1545 个 PCD 相关基因中鉴定出 1074 个差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs），涉及多种 PCD 形式相关基因，如凋亡、焦亡、铁死亡等。
- 共识聚类分析：基于 1074 个 DEGs 进行聚类分析，确定最佳聚类数为 k = 2，将 DLBCL 患者分为 C1 和 C2 两个亚组。C1 亚组有 306 个基因显著上调，C2 亚组有 148 个基因显著上调，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）验证了分组的有效性。
- PCD 相关免疫浸润和 GSVA 富集分析：C1 和 C2 亚组在多种免疫细胞比例上存在显著差异。GSVA 富集分析显示，C2 亚组 DNA 修复、细胞周期和能量代谢通路上调，免疫反应和溶酶体功能相关通路下调，提示其增殖能力和代谢活性较高，可能存在免疫逃逸机制1。
- WGCNA 分析：对 DLBCL 与健康对照以及 C1 和 C2 亚组转录组数据进行分析，筛选出两个模块，经交集得到 7 个 DLBCL 特征基因。
- 机器学习模型构建与评估：整合 12 种机器学习算法构建 91 种模型，多数模型 F - score 和 AUC 值表现良好，XGBoost 和 GBM 等集成学习方法性能更优。特征重要性分析确定了 CTSB、DPYD 等多个关键基因。
- 转录组分析：比较 VAL 和 IM - 9 细胞系基因表达，发现 863 个 PCD 相关基因差异表达，其中 CTSB、DPYD、SCARB2 上调，STOM 和 GBP1 下调。
研究结论和讨论部分指出，该研究基于 PCD 相关基因表达揭示了 DLBCL 的两种亚型，C2 亚型因 DNA 修复和细胞周期通路增强被认定为高风险亚型。同时确定的 5 个关键生物标志物（CTSB、DPYD、SCARB2、STOM、GBP1），有助于优化 DLBCL 风险分层，增进对其分子异质性的理解，为后续研究 DLBCL 的生物学机制和改善预后奠定了基础。未来还需进一步明确这些生物标志物的功能及其在 DLBCL 生物学中的意义。
