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肝细胞癌（HCC）预后差，亚洲发病率高。研究人员开展基于二硫死亡（disulfidptosis）相关长链非编码 RNA（DRLRs）对亚洲 HCC 预后影响的研究。构建含 5 个 DRLRs 的预后模型，发现其可预测预后、指导治疗，为亚洲 HCC 治疗提供新思路。
肝癌，这个全球范围内令人谈之色变的 “健康杀手”，每年都无情地夺走约 83 万人的生命，其中肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）占据了原发性肝癌的 75%-85% 。在亚洲地区，由于乙肝和丙肝病毒的广泛传播，HCC 的发病率更是居高不下。尽管医学在不断进步，抗病毒治疗、手术、靶向治疗以及免疫治疗等手段纷纷登场，但 HCC 患者的 5 年生存率依旧令人沮丧，不到 20%。这意味着，每 5 个 HCC 患者中，只有不到 1 人能挺过 5 年，寻找新的早期诊断和预后评估策略迫在眉睫。
二硫死亡（disulfidptosis），作为一种新发现的程序性细胞死亡方式，逐渐进入了科研人员的视野。它与肿瘤的发生发展有着千丝万缕的联系，然而，目前关于二硫死亡相关长链非编码 RNA（disulfidptosis-related long non-coding RNAs，DRLRs）在肿瘤中的研究还十分有限，尤其是在亚洲人群中。在这样的背景下，为了打破困境，来自南京医科大学第三附属医院常州市第二人民医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、江苏大学附属句容医院等机构的研究人员展开了深入研究。
研究人员通过一系列实验，构建了基于 5 个 DRLRs 的预后模型。该模型能够有效预测亚洲 HCC 患者的总生存期（Overall Survival，OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS） ，这一成果发表在《Discover Oncology》上，为 HCC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库获取 HCC 患者的 RNA 测序数据，从 cBioPortal 数据库获取详细临床数据，并收集了江苏省级癌症医院的样本。然后，利用单因素 Cox 回归、Lasso-Cox 回归和多因素 Cox 回归分析筛选关键 DRLRs 。此外，通过实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因表达，进行细胞增殖、迁移和侵袭等细胞功能实验。
下面来详细看看研究结果：
- 构建并验证基于 5 个 DRLRs 的风险评分模型：经过一系列筛选，确定了 5 个关键 DRLRs（AC099850.3、ZNF337-AS1、LINC01138、AL031985.3、AC131009.1），构建了风险评分模型。该模型将患者分为高、低风险组，高风险组患者死亡数更多，且低风险组患者的 OS 明显优于高风险组 。
- 不同亚组的 OS 分析：对不同年龄、性别、病理特征等亚组分析发现，在多数亚组中，高风险组患者 OS 更短，但在部分亚组（如女性、早期肿瘤阶段等）模型预测性能不佳。
- 模型的独立预后意义和预测能力评估：单因素和多因素 Cox 分析表明，风险评分和 AJCC TNM 分期是影响亚洲 HCC 患者预后的独立因素。该模型预测能力良好，1、3、5 年生存率的 ROC 曲线下面积分别为 0.837、0.794、0.783 ，且优于其他临床参数。
- 探索模型相关的生物学机制：通过 GO 富集分析和基因集富集分析（GSEA），发现高、低风险组在生物过程、细胞组成和分子功能等方面存在显著差异，高风险组主要富集在某些特定信号通路。
- 免疫微环境分析：ESTIMATE 分析显示，高风险组免疫评分和估计评分降低，免疫细胞浸润减少，免疫逃逸增加，对免疫治疗反应可能较差 。
- 肿瘤突变负荷（TMB）分析：高风险组 TMB 显著高于低风险组，高 TMB 亚组患者 OS 更短，低 TMB + 低风险评分组生存优势最明显 。
- 药物敏感性预测：高风险组对 PFI3、5 - 氟尿嘧啶等药物更敏感，对 XAV939 等药物更耐药。
- 关键 DRLRs 的生存分析及其与临床病理特征的关系：5 个 DRLRs 高表达患者的 OS 明显缩短，且部分 DRLRs 在不同临床病理特征下表达存在差异 。
- qRT-PCR 验证：qRT-PCR 验证了 5 个 DRLRs 在 HCC 组织和细胞系中的高表达。
- ZNF337-AS1 的功能研究：敲低 ZNF337-AS1 可显著抑制 HepG2 细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
综合来看，本研究构建的基于 DRLRs 的风险评分模型是亚洲 HCC 患者有效的预后工具，不仅加深了对二硫死亡在 HCC 中作用的理解，还为个性化治疗策略提供了方向，有望改善患者的预后。然而，研究也存在一些局限性，如二硫死亡相关研究和数据库有限、风险模型需更多独立队列验证、关键 DRLRs 促进 HCC 发生发展的机制有待进一步明确等。未来，研究人员将继续探索这些问题，推动 HCC 治疗领域的发展。
