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此前观察性研究对 2 型糖尿病（T2DM）与胃癌风险关联的结果存争议且有方法学缺陷。研究人员开展两样本孟德尔随机化（MR）研究，发现 T2DM 可能降低欧洲和东亚人群患胃癌风险。这为探索二者关系提供新视角，有助于胃癌防治。
在全球范围内，胃癌是一种极为常见且致命的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第二大主因，东亚、东欧和南美洲等地是胃癌高发区域。尽管近年来在监测、诊断和治疗方面取得了不少进展，但晚期胃癌患者的五年生存率依旧不尽人意，像区域扩散疾病患者的五年生存率约为 48% ，而有远处转移的患者更是低至 22.7%。所以，明确胃癌的风险因素对其预防至关重要。
2 型糖尿病（T2DM）作为一个日益严峻的全球健康问题，在约 5.37 亿糖尿病患者中，T2DM 患者占比高达 90%。它已被证实是多种恶性肿瘤的风险因素，其中也包括胃癌。然而，在观察性研究中，T2DM 与胃癌风险之间的潜在联系一直存在争议，二者的因果关系也尚不明确。这可能是由于肥胖、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和炎症等共同风险因素，以及药物使用等混杂因素的影响。
为了解决这些问题，徐州医科大学宿迁临床学院、江苏大学附属人民医院癌症研究所、复旦大学附属中山医院青浦分院的研究人员开展了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究。该研究利用公开的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，旨在探究不同种族人群中 T2DM 与胃癌之间的因果关系。研究结果发表在《Discover Oncology》上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从 IEU Open GWAS 数据库获取数据，其中 T2DM 相关遗传数据包含欧洲裔和东亚裔人群，胃癌相关遗传数据同样涵盖这两个人群。其次，通过设定严格标准筛选与 T2DM 强相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为遗传工具，如要求关联阈值 p < 5×10-8 、连锁不平衡（LD）r2<0.001 等。最后，运用逆方差加权法（IVW）等多种统计方法进行分析。
下面来看研究结果：
- 遗传工具选择：经过一系列筛选和排除，最终在欧洲人群和东亚人群中分别确定了 62 个和 106 个与 T2DM 相关的 SNPs。这些 SNPs 的 F 统计量均大于 10，且未发现与胃癌潜在混杂因素相关的 SNPs。
- T2DM 对胃癌的因果效应：IVW 分析表明，在欧洲人群中，T2DM 与胃癌风险呈显著负相关（OR = 0.917；95% CI：0.855 - 0.984）；在东亚人群中同样如此（OR = 0.881；95% CI：0.845 - 0.918） 。其他方法如加权中位数、加权模式回归模型也得到类似结果，但部分方法在欧洲人群中的结果未达统计学显著水平。
- 敏感性分析：MR-Egger 回归分析显示，在欧洲和东亚人群中，用于构建工具的遗传变异均不存在水平多效性。Cochran's Q 检验表明，两个群体的 SNPs 均未显示出显著异质性。此外，MR-PRESSO 全局检验、漏斗图、留一法敏感性分析以及 MR Steiger 检验等也进一步验证了结果的稳定性和可靠性，未发现明显偏倚和反向因果关系。
研究结论和讨论部分表明，该 MR 研究揭示了在欧洲和东亚人群中，T2DM 可能与较低的胃癌风险相关。不过，此前流行病学研究对 T2DM 与胃癌关联的结果并不一致，传统观察性研究易受混杂因素影响，难以确定因果关系。虽然此次研究发现了二者的负向遗传关联，但这只能部分解释 T2DM 对胃癌的遗传影响。像幽门螺杆菌感染、饮食习惯、肥胖、吸烟和饮酒等后天因素，以及年龄、性别等因素，都会对胃癌发病产生重要影响。而且本研究也存在一定局限性，例如数据仅来自欧洲和东亚人群，未分析空腹胰岛素、空腹血糖和糖化血红蛋白等遗传工具，胃癌病例数相对较少，可能存在未知混杂因素等。
总体而言，这项研究为 T2DM 与胃癌之间的关系提供了新的见解，尽管目前结论还需在更多不同地区、更大样本量的人群中进一步验证，但它已为后续研究指明了方向，有助于深入探索二者关联的生物学机制，对胃癌的预防和控制具有重要意义。
