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结直肠癌（CRC）因化疗耐药成为全球健康难题。研究人员开展 “通过网络药理学和分子对接揭示葫芦素 D（CuD）抗 CRC 机制” 的研究。结果显示 CuD 能抑制 CRC 细胞活力、诱导凋亡，涉及 STAT3、AKT1 等关键靶点及相关通路。这为 CRC 治疗提供新方向。
在全球范围内，癌症一直是威胁人类健康的重大难题，其中结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是常见的恶性肿瘤之一。尽管在筛查和治疗方面取得了一定进展，但 CRC 仍然是导致发病率和死亡率居高不下的重要原因。目前，CRC 的主要治疗手段包括手术、化疗和放疗，然而这些方法存在诸多局限性，比如化疗耐药和严重的不良反应，这使得开发新的治疗药物迫在眉睫。
葫芦素 D（Cucurbitacin D，CuD）是一种在多种植物中天然存在的化合物，此前研究发现它在抗 HIV、抗 SARS-CoV-2、抗炎和抗糖尿病等方面具有潜在作用，在抗癌领域也表现出对多种癌症的抑制效果，如胃癌、前列腺癌、乳腺癌等。不过，CuD 对 CRC 的作用及其潜在机制尚不清楚。
为了深入探究 CuD 对 CRC 的影响及作用机制，来自韩国庆熙大学、首尔国立大学、韩国大学的研究人员展开了相关研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上，为 CRC 的治疗带来了新的希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先通过网络药理学，从多个数据库收集 CuD 和 CRC 相关的基因靶点；接着构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络，筛选出关键靶点；然后利用基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，探索相关生物学功能和信号通路；同时进行分子对接实验，研究 CuD 与关键靶点的结合活性；最后通过 Western blot 技术检测关键靶点蛋白的表达变化。
研究结果如下：
- CuD 抑制 CRC 细胞活力并诱导凋亡：MTT 细胞活力测定显示，CuD 处理 CRC 细胞系后，细胞活力呈剂量依赖性下降。Annexin V/7-AAD 双染色凋亡检测表明，CuD 处理后的 CRC 细胞早期和晚期凋亡细胞比例显著增加。这表明 CuD 具有抑制 CRC 细胞生长、诱导细胞凋亡的能力。
- 筛选出 CuD 在 CRC 中的潜在靶点：从多个数据库收集数据后，经过去重，确定了 119 个 CuD 的靶点和 10608 个 CRC 相关基因，其中 66 个交集基因被认为是 CuD 潜在的抗 CRC 靶点。
- 网络构建和 PPI 网络分析：构建了 CuD - 靶点网络和 CuD - 抗 CRC 靶点网络，分析发现 STAT3、AKT1、CCND1 和 CASP3 是 PPI 网络中的关键靶点。这些靶点在网络中具有较高的度值、中介中心性和接近中心性。
- GO 和 KEGG 富集分析：GO 分析显示，CuD 的 CRC 相关靶点在肌肉细胞增殖、细胞对化学应激的反应等生物学过程，一氧化氮合酶活性、细胞周期蛋白结合等分子功能，以及细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶全酶复合物、丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶复合物等细胞组分方面显著富集。KEGG 通路富集分析表明，CuD 的抗 CRC 作用与众多信号通路相关，其中 “PI3K - AKT”“JAK - STAT” 和 “ErbB” 信号通路在癌症发生发展中起重要作用。
- 分子对接实验：对 CuD 与 STAT3、AKT1、CCND1 和 CASP3 进行分子对接，结果显示 CuD 能稳定结合这四个靶点，具有良好的结合活性。
- Western blot 验证：通过 Western blot 分析发现，CuD 处理 CRC 细胞系后，AKT、STAT3、Cyclin D1 和 Cleaved caspase3 等关键靶点蛋白的表达水平发生明显变化，进一步证实了 CuD 对这些靶点的调节作用。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 CuD 在对抗 CRC 方面的巨大潜力。STAT3、AKT1、CCND1 和 CASP3 作为关键靶点，以及 “PI3K - AKT”“JAK - STAT” 和 “ErbB” 等信号通路在 CuD 的抗 CRC 机制中发挥重要作用。然而，CuD 在临床应用中还面临一些挑战，如剂量和给药方式的确定、潜在的毒性以及生物利用度低等问题。未来需要进一步开展临床前和临床试验，优化药物递送系统，以充分评估 CuD 的安全性和治疗效果，推动其成为有效的 CRC 治疗药物。这项研究不仅为 CRC 治疗提供了新的潜在药物，也为癌症治疗领域的多靶点、多通路研究提供了思路和参考，对推动癌症治疗的发展具有重要意义。
