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为探究终身高血脂对血管衰老的影响，研究人员以人源化血脂异常 E3L.CETP 小鼠为模型展开研究。结果发现，终身轻度高血脂会加速小鼠年龄相关的内皮功能障碍，且雄性更明显。该研究为心血管疾病的早期预防提供了重要依据。
在心血管疾病研究领域，血管衰老与多种心血管疾病的发生发展紧密相关，而高血脂作为常见的心血管危险因素，其对血管衰老的影响备受关注。然而，此前人们对终身高血脂如何影响血管衰老，尤其是在动脉粥样硬化发生之前的阶段，了解十分有限。同时，现有的小鼠模型在模拟人类高血脂相关血管衰老方面存在不足，多数临床前研究也未充分考虑衰老与其他心血管危险因素的综合作用。为了深入探究这些问题，来自波兰雅盖隆大学（Jagiellonian University）等机构的研究人员开展了一项研究。
研究人员利用人源化血脂异常的 E3L.CETP 小鼠模型，通过多种实验方法，对不同年龄段的雄性和雌性小鼠进行研究。最终发现，终身轻度高血脂会加速小鼠年龄相关的内皮功能障碍，且这种现象在雄性小鼠中更为明显；早期血管对高血脂的反应模式可能决定了老年时血管功能障碍的进展；此外，研究还揭示了一些与血管衰老相关的潜在机制和生物标志物。该研究成果发表在《GeroScience》杂志上，为理解血管衰老的机制以及心血管疾病的早期预防提供了重要线索。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是利用磁共振成像（MRI）在体评估乙酰胆碱诱导的血管舒张功能和血流介导的舒张功能（FMD）；二是通过蛋白质组学技术，包括靶向和非靶向蛋白质组学分析，检测血浆和主动脉中的蛋白质变化；三是进行组织学评估，观察主动脉根部和头臂动脉的动脉粥样硬化斑块情况 。实验小鼠包括不同年龄段的 APOE*3-Leiden.huCETP 小鼠（E3L.CETP）和 C57BL/6J 对照小鼠。
研究结果主要包括以下几个方面：
- E3L.CETP 小鼠的一般特征：E3L.CETP 小鼠未出现肥胖和胰岛素抵抗，但存在高血脂，表现为血浆甘油三酯（TG）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL cholesterol）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL cholesterol）降低 。同时，40 周龄及以下的 E3L.CETP 小鼠未出现晚期动脉粥样硬化斑块，仅在部分老年雌性小鼠中发现早期病变。
- 内皮功能障碍的发展：与 C57BL/6J 小鼠相比，E3L.CETP 小鼠的乙酰胆碱诱导的血管舒张功能和 FMD 在更早期出现受损，且雄性小鼠的内皮功能障碍发展更为严重。例如，14 周龄雄性和 22 周龄雌性 E3L.CETP 小鼠的乙酰胆碱诱导的血管舒张功能已受损，而 C57BL/6J 小鼠在 40 周龄时才出现类似情况。
- 血管舒张机制的变化：8 周龄 E3L.CETP 小鼠的血管舒张机制发生改变，从一氧化氮（NO）依赖转变为过氧化氢（H2O2）依赖，这一现象在雌性小鼠中更为明显。实验表明，添加过氧化氢酶可抑制 8 周龄 E3L.CETP 小鼠的乙酰胆碱诱导的血管舒张，而对 28 周龄小鼠及 C57BL/6J 小鼠无明显影响。
- 生物标志物和蛋白质组学分析：在血浆生物标志物方面，除部分指标在特定年龄段的 E3L.CETP 小鼠中有变化外，多数内皮功能障碍相关的生物标志物未呈现出与内皮功能损伤一致的变化。蛋白质组学分析显示，衰老对主动脉和血浆蛋白质组的影响大于高血脂；在血浆中，E3L.CETP 小鼠尤其是雄性小鼠，在早期对高血脂的反应更为明显，涉及氧化应激、代谢途径调节和炎症等过程。
- 血管线粒体代谢的改变：48 周龄雄性 E3L.CETP 小鼠的血管线粒体呼吸功能受损，表现为基础氧消耗率（OCR）、ATP 生成和质子泄漏显著降低，而雌性小鼠未出现类似变化。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次在 E3L.CETP 小鼠中揭示了终身轻度高血脂在动脉粥样硬化发生前加速血管衰老的现象，强调了早期血管对高血脂反应模式的重要性。这不仅为理解心血管疾病的性别差异提供了依据，也为早期识别和干预心血管疾病风险提供了新的视角。然而，研究也存在一定局限性，如小鼠血脂水平随年龄变化的趋势与人类不同。总体而言，该研究为进一步探究血管衰老机制和开发心血管疾病的早期预防策略提供了重要的理论基础和实验依据。
