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心脏骤停（CA）后脑损伤是常见且致命的问题，近 70% 住院患者因此死亡。研究人员开展了关于乙酰辅酶 A 合成酶 2（ACSS2）对心脏骤停后脑损伤影响的研究。结果发现 ACSS2 可促进脑微血管内皮细胞自噬，改善神经功能。这为心脏骤停后脑损伤的治疗提供了新方向。
在医学领域，心脏骤停（CA）是一个极为棘手的全球性难题，每年有近 50 万人受其影响。即便部分患者恢复自主循环（ROSC），但脑损伤这一常见后遗症却成为了他们康复路上的 “拦路虎”，高达 70% 的住院患者因脑损伤死亡。目前，尽管急救网络不断优化，心肺复苏（CPR）和除颤技术日益普及，CA 患者的生存概率有所提升，可脑复苏问题依旧未能有效解决。在这样的背景下，浙江大学医学院附属第二医院的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》 。
研究人员为探索乙酰辅酶 A 合成酶 2（ACSS2）在脑微血管内皮细胞（BMVECs）中的作用及其对 CPR 后脑损伤的影响，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，通过向 10 - 12 周龄雄性 C57/BL6 小鼠右颈内静脉注射氯化钾建立心脏骤停小鼠模型；运用 AAV - BR1 载体构建 BMVECs 中 ACSS2 过表达小鼠，利用 CRE - LOXP 系统培育 ACSS2 基因敲除小鼠。细胞实验上，建立氧糖剥夺 / 复氧（OGD/R）模型，开展了细胞增殖、迁移、管形成等多项实验。此外，还运用了靶向代谢组学、蛋白质免疫印迹（WB）、免疫共沉淀（CO - IP）等技术检测相关指标 。
研究结果如下：
- 能量代谢紊乱与 ACSS2 表达降低：通过对心脏骤停 / 心肺复苏（CA/CPR）小鼠的研究发现，其脑组织能量代谢出现紊乱。代谢组学测序分析显示，CA/CPR 组小鼠大脑中尿嘧啶水平升高，而 L - 丙氨酸、酪氨酸等多种氨基酸以及能量代谢核心成分 ATP 和乙酰辅酶 A 水平显著降低。同时，短链脂肪酸（SCFAs）中的乙酸盐在小鼠脑组织中含量丰富，且在 CA/CPR 干预后明显增加。这表明常规糖酵解和脂肪酸氧化途径受损，能量产生受阻。进一步研究发现，CA/CPR 后小鼠大脑皮层和海马区的 ACSS2 水平大幅下降，且 ACSS2 主要定位于神经元、星形胶质细胞和血管内皮细胞中，在体外 OGD/R 模型中，ACSS2 会发生核转位 。
- ACSS2 过表达促进脑功能恢复：研究人员构建了 BMVECs 靶向 ACSS2 过表达的小鼠模型。实验结果显示，ACSS2 过表达的小鼠在 CA/CPR 后，神经功能评分更高，运动测试表现更优，血清神经损伤标志物 NSE 和 S100β 升高幅度更小，脑内乙酰辅酶 A 和 ATP 水平显著提升，脑血流量也有所增加，同时还减轻了海马区 CD31 阳性血管面积的减少 。
- ACSS2 改善内皮功能障碍：通过对 BMVECs 进行 ACSS2 过表达和敲低实验，发现 ACSS2 对细胞增殖影响较小，但能显著促进细胞迁移和管形成。ACSS2 过表达时，内皮细胞（EC）迁移加速，管形成实验中节点数增加 314%，总管长增加 187%；ACSS2 敲低时，EC 迁移受阻，节点数减少 34%，总管长减少 27% 。
- ACSS2 调节自噬：研究发现 ACSS2 能增强自噬相关基因的表达，过表达 ACSS2 可提高关键自噬基因 TFEB、ATG7 的 mRNA 转录和蛋白丰度，增加 LC3 II/LC3 I 比值，减少 p62 水平，使自噬溶酶体数量平均增加 228%。在 CA/CPR 小鼠模型中，ACSS2 过表达可降低 p62 水平，增加 LC3 II/LC3 I 比值 。
- TFEB 和 AMPKα 的作用：研究表明，TFEB 和 AMPKα 是 ACSS2 改善内皮功能障碍所必需的。ACSS2 过表达可促进 TFEB 核转位，二者存在物理相互作用。敲低 TFEB 或 AMPKα 会显著抑制 ACSS2 过表达诱导的 BMVECs 迁移和管形成能力。此外，ACSS2 可激活 AMPKα 信号通路，TFEB 激活剂能逆转 ACSS2 敲低导致的 AMPKα 激活降低 。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次直接证明了 ACSS2 在 BMVECs 中对心脏骤停后脑损伤的保护作用。ACSS2 通过激活 AMPKα 和 TFEB，促进自噬和血管生成，改善脑灌注和内皮功能。这不仅拓宽了人们对脑损伤后修复机制的认识，还揭示了 ACSS2 在血管内皮细胞中的广泛保护作用，为干预血管疾病和神经退行性疾病提供了潜在靶点，为相关疾病的治疗策略制定奠定了理论基础。不过，该研究也存在一些局限性，如 AAV - BR1 载体的转导效率和细胞特异性有待进一步验证，ACSS2 下调或在自然状态下的功能未深入探究等 。但总体而言，这项研究为心脏骤停后脑损伤的治疗开辟了新的方向，具有重要的科学意义和临床应用潜力。
