CDK4/6 抑制剂再挑战：精准解锁 ER 阳性乳腺癌患者的治疗新契机

为解决雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者在接受辅助 CDK4/6 抑制剂治疗复发后，是否能从再次使用该抑制剂获益的问题，研究人员开展相关研究。结果表明复发时间可预测再挑战疗效，更换抑制剂可减少耐药。这有助于优化治疗方案，为患者带来新希望。

　　在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的治疗领域，当患者在接受辅助性 CDK4/6 抑制剂（CDK4/6 inhibitor）治疗后疾病出现复发时，重新引入这种抑制剂是否可行呢？尤其是在疾病晚期复发的情况下。随着辅助性 CDK4/6 抑制剂获批使用，肿瘤学家们面临一个难题：对于疾病复发的患者，要不要再次使用 CDK4/6 抑制剂进行治疗。虽然部分患者可能从中受益，但这方面的前瞻性数据有限，医生只能参考转移性乳腺癌的相关数据。目前，基于 monarchE 和 NATALEE 试验，阿贝西利（abemaciclib）和瑞博西利（ribociclib）被批准用于高危激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-negative）乳腺癌的辅助治疗，与内分泌疗法联合使用，显著提高了无浸润性疾病生存期。然而，PALLAS 和 PENELOPE-B 研究显示，使用辅助性帕博西尼（palbociclib）并无益处。在转移性乳腺癌的治疗中，MAINTAIN 研究表明，在之前使用 CDK4/6 抑制剂（主要是帕博西尼）治疗进展后，使用瑞博西利可使无进展生存期适度延长 2.2 个月；而 PACE 和 PALMIRA 研究发现，帕博西尼在治疗进展后继续使用并无益处。postMONARCH 试验则证明，在之前使用 CDK4/6 抑制剂治疗进展后，改用阿贝西利的患者，无进展生存期有统计学意义上的显著改善。从帕博西尼转换为其他 CDK4/6 抑制剂可能有治疗效果，但反之则不然。考虑到帕博西尼在辅助治疗中未显示出临床益处，这给临床应用带来了困扰。鉴于这些结果，除了在患有原发性或继发性内分泌耐药的转移性乳腺癌且携带 PIK3CA 突变的患者中，将帕博西尼与阿培利司（inavolisib）和氟维司群（fulvestrant）联合使用之外，在先前接受过辅助性瑞博西利或阿贝西利治疗后，于转移性乳腺癌阶段再使用帕博西尼，可能意义不大。像 ELAIN-3 和 EMBER-3 等 3 期试验，纳入了接受过辅助性 CDK4/6 抑制剂治疗的患者，并以阿贝西利为主进行治疗，以避免潜在的耐药问题。虽然还只是推测，但更换为与辅助治疗阶段不同的 CDK4/6 抑制剂，或许能避免潜在的交叉耐药，这一思路很有意义。疾病复发的时间或许能预测对 CDK4/6 抑制剂再挑战的反应。在停止使用 CDK4/6 抑制剂后的 12 个月内复发的患者（占患者总数的 10%），可能存在原发性耐药，更适合采用其他治疗策略。而在 CDK4/6 抑制剂治疗结束 12 个月后复发的患者，更换内分泌疗法和 CDK4/6 抑制剂是合理的。在内分泌治疗结束 12 个月后仍无疾病复发迹象的患者，可能适合进行 CDK4/6 抑制剂再挑战。分子检测对于识别耐药机制和预测 CDK4/6 抑制剂再挑战的获益情况至关重要。新出现的数据表明，对 monarchE 试验中的纵向循环肿瘤 DNA 分析，或许能成为预测耐药的有用生物标志物。在转移性乳腺癌中，对 CDK4/6 抑制剂产生耐药，通常涉及以下几种情况：视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）功能缺失，即肿瘤通过下调或突变 Rb，绕过 G1 期停滞；细胞周期蛋白 E（cyclin E）/ 细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）上调，即便 CDK4/6 受到抑制，CDK2 的补偿性激活仍能促进细胞增殖；磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）过度激活，生长因子信号持续推动细胞周期进程。未来，开展前瞻性临床试验，评估针对接受辅助性 CDK4/6 抑制剂治疗后疾病复发患者耐药机制的合理联合疗法，对优化未来治疗策略至关重要。CDK2 抑制剂是一种很有前景的治疗方法，尤其针对细胞周期蛋白 E 驱动的耐药情况。临床前研究显示，抑制 CDK2 可以恢复细胞对 CDK4/6 抑制剂的敏感性，因为耐药细胞可能会对 CDK2 产生补偿性依赖，以维持增殖。像 BLU-222 和 PF-07104091（NCT04553133）等正在研究的药物，正在接受评估，可能会带来新的治疗策略。新的证据表明，将双 CDK4/6 抑制剂或 CDK4 选择性抑制剂与 CDK2 抑制剂联合使用，对于高表达细胞周期蛋白 E 的肿瘤，可能会产生协同效应，增强对细胞周期的完全阻滞，不过这些药物的最佳使用顺序尚未确定。将 CDK2 抑制剂与 PI3K/AKT 通路调节剂或内分泌疗法相结合的其他联合策略，通过同时阻断平行的信号通路，可能会提高治疗效果。此外，整合像 CDK7 抑制剂这类影响细胞周期转录调控的靶向疗法，为攻克难治性疾病的耐药机制提供了合理途径。虽然 CDK4/6 抑制剂再挑战确实有一定的治疗价值，但具体哪些患者群体能从中获益仍不明确。在缺乏明确前瞻性数据的情况下，综合考虑无病间隔期、分子检测结果、药物毒性以及之前的治疗反应等因素，能为是否进行再挑战的决策提供指导。未来的研究应着重于寻找耐药疾病的生物标志物和替代治疗策略。