从现状到未来：晚期肝细胞癌治疗范式的转变与精准医学探索

本文聚焦晚期肝细胞癌（HCC）诊疗困境，来自多机构的研究团队系统综述了当前治疗策略的局限性及突破方向。针对HCC早期诊断率低（<30%）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关病例激增、免疫治疗响应差异等核心问题，研究揭示了分子分型（如CTNNB1/TP53突变）、液体活检技术及BCLC分期系统更新的临床价值，提出联合治疗（如PD-1抑制剂+抗血管生成药物）和新型生物标志物（如AFP/c-MET）的开发将重塑HCC精准治疗格局。

　　全球癌症登记数据显示，肝细胞癌（HCC）在2022年位列第六大常见癌症和第三大癌症相关死因。随着非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关病例的激增，HCC的病因学图谱正在重构。早期诊断率不足30%的现状导致多数患者确诊时已进展至晚期，而接受局部治疗（LRT）的早期患者5年生存率可达70%以上。

2008年索拉非尼获批后，HCC系统治疗领域曾长期停滞，直至近年免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体相继涌现。IMbrave150等关键试验证实，联合疗法可显著提升疗效，但非病毒性HCC对免疫治疗的响应较弱（HR 0.92 vs 病毒性HCC的HR 0.64）。分子层面，酒精相关HCC高频出现CTNNB1/TERT突变，而乙肝病毒（HBV）相关HCC则以TP53突变为特征。

巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统2022版通过整合白蛋白-胆红素分级、Child-Pugh评分（CPS）和甲胎蛋白（AFP）水平优化预后评估，将BCLC-B期细分为三组，其中弥漫性病变患者更适合系统治疗。液体活检技术正成为监测治疗响应的利器，而Glypican-3（GPC-3）靶向的CAR-T细胞疗法等创新手段已进入I期临床试验。

尽管基因组学进展显著，HCC仍缺乏预测治疗响应的可靠生物标志物。PD-L1表达异质性和微卫星不稳定性（<2%）限制了其临床应用。未来研究将聚焦WNT/β-catenin通路调控、肠道菌群干预及FOLFOX-HAIC（肝动脉灌注化疗）联合免疫治疗的协同机制，以突破当前治疗瓶颈。