外周CD4+ T细胞通过黄嘌呤-腺苷A1受体通路介导母体分离诱导的前额叶髓鞘损伤与认知功能障碍

本研究揭示母体分离(MS)通过激活外周CD4+ T细胞导致黄嘌呤水平升高，后者穿越血脑屏障作用于前额叶皮质(PFC)少突胶质前体细胞(OPCs)的A1受体，抑制髓鞘形成并引发工作记忆、社交互动及情绪调节障碍。采用CD4+ T细胞中和抗体及Rag1?/?免疫缺陷小鼠模型，首次阐明神经免疫互作在早期应激致认知缺陷中的核心机制，为精神疾病干预提供新靶点。

　　早期应激的神经免疫对话机制
母体分离(MS)作为典型早期应激模型，可显著改变子代小鼠外周免疫状态。研究发现MS组小鼠外周血CD4⁺ T细胞比例随发育阶段(PND12/22/42)持续升高，伴随黄嘌呤水平异常增高。通过荧光激活细胞分选(FACS)和蛋白定量证实，CD3⁺CD4⁺ T亚群细胞数量与黄嘌呤浓度呈正相关。

免疫细胞的中和实验验证
采用GK1.5单克隆抗体特异性清除CD4⁺ T细胞后，MS小鼠外周黄嘌呤水平恢复正常。更引人注目的是，将MS来源的CD4⁺ T细胞移植至Rag1^?/?免疫缺陷小鼠，可成功复制MS表型，证实该细胞亚群的关键介导作用。

认知行为的多维度损伤
Barnes迷宫测试显示MS小鼠工作记忆显著受损：逃避潜伏期延长2.3倍，目标区域停留时间减少68%。三室社交(TCS)实验中，MS组对陌生小鼠的探索偏好消失，该缺陷可通过CD4⁺ T细胞中和完全逆转。高架十字迷宫和悬尾测试则揭示MS诱发焦虑/抑郁样行为，表现为开放臂探索时间减少54%，不动时间增加2.1倍。

髓鞘形成的分子机制
免疫荧光显示内侧前额叶皮质(mPFC)区域NG2⁺ OPCs密度下降41%，Olig2⁺ OLs减少38%，CC1⁺成熟少突胶质细胞降低33%。共定位分析发现PDGFRα⁺ OPCs高表达腺苷A1受体，而MS组该受体阳性细胞减少62%，提示黄嘌呤-A1受体信号通路异常。

血脑屏障的特殊性
尽管外周CD4⁺ T细胞显著增加，脑脊液(CSF)中CD3⁺/CD4⁺ T细胞数量无差异，证实黄嘌呤（分子量152.11 Da）而非免疫细胞本身穿越血脑屏障发挥作用。

临床转化意义
该研究首次绘制出"应激-免疫-代谢-神经"级联反应图谱：MS→CD4⁺ T细胞激活→黄嘌呤合成增加→A1受体信号抑制→OPCs增殖分化受阻→前额叶髓鞘损伤→认知功能障碍。为创伤后应激障碍(PTSD)、抑郁症等精神疾病的免疫调节治疗提供理论依据。

研究局限与展望
当前样本量较小（行为学n=10，分子实验n=3），未来需开展：1)CD4⁺ T细胞应激感受器机制研究；2)A1受体下游信号通路解析；3)临床患者外周黄嘌呤水平检测。这些发现或将催生新型靶向干预策略，如开发A1受体调节剂或黄嘌呤合成抑制剂。