高原缺氧-复氧暴露对宿主代谢稳态的扰动：肠道菌群-代谢组互作机制及酪氨酸代谢的关键作用

本研究通过多组学联用技术（16S rRNA测序/UPLC-MS）系统揭示了高原居民在复氧过程中肠道菌群（Barnesiella/Parabacteroides/Megasphaera）与血浆代谢物（L-精氨酸/S1P/α-D-葡萄糖）的动态互作规律，首次发现酪氨酸代谢通路在复氧初期通过菌群-代谢轴调控氧化应激响应，为高原脱适应综合征（HADAS）的干预提供了新型生物标志物（Rothia菌属/吡哆醇/次黄嘌呤）和潜在治疗靶点。

　　

高原缺氧-复氧暴露对宿主代谢稳态的扰动机制

肠道菌群动态响应特征
高原居民在海拔3650m（拉萨）与低海拔（成都）间迁移时，肠道菌群呈现显著时空异质性。16S rRNA测序显示，复氧1个月时α多样性（Chao1/Shannon指数）达峰值，而β多样性（Bray-Curtis距离）需4个月才接近低海拔水平。关键菌属呈现阶段性变化：高原期Alloprevotella丰度升高（与氧化应激相关）；复氧1周时Barnesiella和Parabacteroides显著增加（分别提升38.6%和25.3%），Megasphaera降低21.4%；复氧1月时Agromyces/Dorea等菌属爆发性增长。值得注意的是，Prevotella在复氧4月后仍保持30.02%丰度，显著高于低海拔居民（27.75%），印证了高原菌群印记的持久性。

代谢重编程时空特征
UPLC-MS分析揭示：血浆代谢物在复氧过程中呈现梯度趋近低海拔模式，而粪代谢组在复氧1月出现最大波动（1682个差异代谢物）。复氧1周时，酪氨酸代谢通路在血浆（DA score=0.667）和粪便（DA score=1）中同步激活，3,4-二羟基苯乙酸（血浆）和高香草酸（粪便）水平分别提升2.1倍和1.8倍。随机森林分析鉴定出L-精氨酸、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和α-D-葡萄糖为复氧早期关键代谢物（VIP>1.5），其与氧化应激标志物乳酸/丙酮酸比值（复氧1周升高47.2%）呈显著负相关。

氧化应激调控网络
缺氧环境下血浆丙酮酸浓度较平原高32.5%，复氧1周骤降至基线68%。功能预测显示：复氧初期粪代谢中谷胱甘肽代谢通路下调，而血浆中氧化磷酸化通路上调。菌群-代谢互作网络分析发现，Barnesiella与3-羟基苯乙酸（r=0.36）正相关，后者通过抑制TRP通道炎症调控减轻氧化损伤。特别值得注意的是，酪氨酸代谢产物与Firmicutes/Bacteroidetes比值呈显著负相关（P<0.01），提示菌群可能通过该通路调控宿主抗氧化能力。

高原脱适应综合征（HADAS）生物标志物
临床数据显示复氧1周时HADAS评分达峰值，与血浆吡哆醇（维生素B6代谢）和次黄嘌呤（嘌呤代谢）水平显著相关（│r│>0.5）。Rothia菌属丰度变化可解释43.7%的HADAS症状变异，其通过调节色氨酸代谢影响神经递质合成。这些发现为高原脱适应提供了潜在干预靶点。

长期代谢印记效应
即便复氧4个月后，高原居民仍保留独特代谢特征：血浆类固醇激素生物合成通路（孕烯醇酮等）活性较平原居民高1.3倍；粪代谢中组氨酸代谢通路持续激活（L-组氨醇升高2.2倍）。这种"代谢记忆"现象可能与表观遗传修饰或菌群定植抗性有关。

该研究首次系统描绘了高原缺氧-复氧过程中多组学动态图谱，揭示了菌群通过酪氨酸代谢-氧化应激轴调控宿主适应的新机制，为高原医学和极端环境适应研究提供了重要理论依据。