红细胞压积对血糖的直接影响：来自缺氧及促红细胞生成素处理小鼠的证据 —— 揭示血糖调控新机制

在探究高原居民血糖较低现象时，存在诸多干扰因素难以明确其原因。研究人员以小鼠为对象，开展关于缺氧对血糖影响的研究。结果发现，缺氧或促红细胞生成素（EPO）处理可降低小鼠血糖，且红细胞压积升高直接参与其中。这一发现为多种临床现象提供理论依据。

　　在日常生活中，我们或许听闻过高原居民的血糖水平往往低于平原地区居民，这一有趣的现象引发了科学界的广泛关注。然而，想要弄清楚其中的原因却并非易事。因为高原地区不仅氧气含量低，人们的遗传背景、生活环境和生活方式也与平原居民大不相同，这些因素相互交织，使得研究变得困难重重。在实验室中，用啮齿动物进行缺氧实验时，也面临着诸多问题。比如，不同的缺氧时长、实验模式以及食物摄入量的变化，都会对实验结果产生影响。而且，常用的手持式血糖仪还容易受到血氧分压、温度以及血液样本红细胞压积的干扰，这让实验结果的准确性大打折扣。所以，为了深入了解缺氧环境下血糖变化的真正机制，来自维也纳医科大学（Medical University of Vienna）的研究人员展开了一项极具意义的研究。

这项研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，它为我们揭示了红细胞压积（hematocrit）与血糖之间的紧密联系。研究发现，红细胞压积能够直接影响血糖水平，这一发现为解释多种生理和病理状态下的血糖变化提供了新的视角，对于理解人体代谢调控机制具有重要意义。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。首先，他们精心挑选了合适的小鼠模型，包括野生型（WT）C57BL/6JRj 小鼠和 EpoR 基因敲除 / 转基因（EpoR-KO/Tg）小鼠 ，并通过控制饮食，让部分小鼠食用高脂肪饮食（HFD）诱导肥胖和葡萄糖不耐受。其次，利用特殊的设备控制小鼠生活环境的氧气浓度，模拟缺氧环境。再者，通过给小鼠注射促红细胞生成素（EPO）、苯肼（PHZ）等物质，观察对小鼠生理指标的影响。最后，运用血糖检测、胰岛素检测、基因测序以及代谢产物分析等技术，对小鼠的血糖、胰岛素敏感性、基因表达以及红细胞代谢等方面进行了全面的检测和分析。

研究结果如下：

1. 缺氧降低血糖并改善胰岛素敏感性：研究人员将食用高脂肪饮食 3 个月后肥胖的雄性小鼠，置于 10% O₂的缺氧环境中 3 个月。结果发现，在缺氧初期，小鼠活动减少、食物摄入量降低、体重下降，但这些变化在 1 个月后逐渐稳定。3 个月后，小鼠血浆促红细胞生成素（EPO）升高，红细胞压积上升 10%，血氧饱和度增加，血乳酸减少。而且，长期缺氧能显著改善血糖和葡萄糖耐量，提高外周和肝脏的胰岛素敏感性，这一效果在离开缺氧环境 24 小时后依然存在。
2. EPO 治疗模拟缺氧的降糖效果：给食用高脂肪饮食 2 个月的雄性肥胖小鼠，每周腹腔注射 3 次重组人促红细胞生成素（rhEPO，300 U/kg），持续 2 个月。结果显示，rhEPO 对小鼠体重、食物摄入量和身体成分没有明显影响，但能显著改变红细胞压积、血氧饱和度、血糖、葡萄糖耐量、血浆胰岛素和 HOMA 指数（Homeostasis Model Assessment，一种基于基础血糖和胰岛素水平评估胰岛素敏感性的指标） ，其效果与缺氧处理相似。
3. 降低血糖无需 EPO 对非造血组织的作用：通过对缺氧暴露小鼠的组织进行全转录组分析，研究人员发现缺氧会使骨骼肌中与 EPO 相关的基因集（如 JAK-STAT 通路和造血细胞谱系）上调，但对线粒体密度、氧化燃料选择和线粒体生物发生基因的表达影响较小。而且，中枢神经系统注射 rhEPO 对血糖没有影响，特异性激活 EPO 受体（EpoR）和 β- 共同受体（βCR）异二聚体的 ARA290 对肥胖小鼠也没有降血糖作用。进一步研究发现，EpoR-KO/Tg 小鼠（仅在造血谱系中表达 EpoR）在缺氧和 rhEPO 处理后，依然能够改善高血糖、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，这表明直接的 EPO 作用于非造血组织并非降低血糖所必需。
4. 红细胞压积对血糖的直接影响：研究人员发现，rhEPO 处理的肥胖小鼠中，红细胞压积的上升与血糖的下降时间相匹配。用苯肼（PHZ）处理诱导贫血的小鼠，尽管血浆 EPO 升高 28 倍，但血糖升高且葡萄糖不耐受，这证实了血糖与红细胞压积呈负相关。给肥胖小鼠静脉输注供体红细胞，使其红细胞压积升高，结果发现血糖在输注初期就显著降低，葡萄糖耐量也得到改善。
5. 红细胞作为葡萄糖载体：实验表明，红细胞能够储存和释放葡萄糖。将小鼠红细胞在不同葡萄糖浓度下预孵育后，“高糖预加载” 的红细胞在更换为无葡萄糖培养基后，会释放出一定量的葡萄糖。而且，rhEPO 处理的小鼠红细胞，在不同葡萄糖浓度下培养时，其葡萄糖摄取和释放量与对照组存在显著差异，这进一步证实了红细胞在血糖调节中起着重要作用。
6. 年轻吸烟者红细胞压积增加与血糖降低：研究人员对奥地利 497,434 名年轻男性（主要为 18 岁）在征兵体检时的数据进行分析，发现吸烟者的红细胞压积和体重指数（BMI）均高于非吸烟者，且吸烟引起的红细胞压积增加伴随着血糖显著降低，这种影响甚至超过了 BMI 对血糖的影响。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次明确了红细胞压积对血糖有着直接、即时的影响，揭示了缺氧降低血糖的关键机制是通过 EPO 介导的红细胞生成，进而提高红细胞压积来实现的。这一发现打破了以往认为 EPO 主要通过对非造血组织的直接作用来影响血糖代谢的观念。同时，研究结果有助于解释多种情况下，如高原生活、抗贫血治疗、吸烟、睾酮治疗和多血症等，红细胞压积增加与血糖降低之间的关联。这为进一步理解人体血糖调节机制提供了新的理论依据，也为相关疾病的治疗和预防开辟了新的思路，在生命科学和健康医学领域具有重要的理论和实践价值。