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为探究靶向蛋氨酸（Met）代谢或酪氨酸降解途径（TDP）对改善老年健康的效果，研究人员对 18 月龄 C57BL/6J 小鼠进行饮食 MetR 或 TDP 抑制研究。结果显示，MetR 显著改善多项健康指标，TDP 抑制无明显益处。该研究为开发 MetR 模拟物作为抗衰老干预措施提供依据。
在生命的长河中，衰老就像一个无法避免的 “关卡”，它带来了一系列健康问题，诸如癌症、糖尿病、心血管疾病以及神经退行性疾病等，严重影响着人们的生活质量和寿命。随着研究的深入，科学家们发现代谢重编程在衰老进程中起着关键作用，就像是衰老这部 “机器” 的主要驱动力，它不仅损害机体的适应能力，让身体应对压力的反应变得迟缓，还大大增加了人们患上各种疾病的风险，让身体变得越来越虚弱。其中，蛋氨酸代谢的失调以及酪氨酸降解途径（TDP）中酶水平的变化，与衰老的关系尤为密切。此前，虽然在果蝇、酵母、啮齿动物等生物中发现蛋氨酸限制（MetR）能延长寿命，但对于晚年开始的 MetR 能否改善健康状况，以及 TDP 在老年小鼠中的作用，我们知之甚少。于是，来自国外的研究人员决心深入探索这些未知领域，他们的研究成果发表在了《SCIENCE ADVANCES》杂志上，为我们揭开了衰老与健康的神秘面纱。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过动物实验，以 18 月龄 C57BL/6J 小鼠为模型，设置不同饮食组，观察各项指标变化；其次，采用单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）和转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）技术，分析肌肉组织中细胞对 MetR 的反应；此外，还进行了人体试验，对部分参与者进行饮食干预，检测相关指标。
研究结果如下：
- 饮食 MetR 显著降低体重并增加瘦体重：研究人员用 18 月龄 C57BL/6J 小鼠进行实验，通过饮食 MetR 降低蛋氨酸循环浓度，用尼替西农（nitisinone）抑制 TDP 以升高酪氨酸水平。结果发现，饮食 MetR 使老年小鼠体重显著降低至年轻水平，且瘦体重相对增加，而尼替西农对代谢健康指标无显著影响。
- 饮食 MetR 改善血浆代谢标志物并恢复蛋氨酸水平：通过液相色谱 - 质谱（LC-MS）分析发现，饮食 MetR 显著降低血浆蛋氨酸水平，且在雄性小鼠中与改善代谢健康的激素标志物相关，但尼替西农虽显著升高血浆酪氨酸水平，却不影响代谢健康的激素标志物。
- 饮食 MetR 改善老年小鼠神经肌肉功能：对小鼠进行一系列体能指标评估，发现饮食 MetR 显著改善老年小鼠在旋转棒测试、抓握力测试和旷场实验中的表现，而尼替西农对这些神经肌肉参数无显著影响。
- 饮食 MetR 在腓肠肌中引起细胞类型特异性反应：对老年对照组和饮食 MetR 处理的腓肠肌样本进行 snRNA-seq 和 ATAC-seq 分析，发现不同细胞类型对饮食 MetR 有不同反应，如成纤维脂肪祖细胞（FAPs）和 IIb 型肌核的代谢和蛋白翻译途径存在差异，且未发现饮食 MetR 对细胞衰老有显著影响。
- 饮食 MetR 降低老年小鼠虚弱指数但不影响表观遗传时钟：研究发现，饮食 MetR 显著降低老年小鼠的虚弱指数和疾病负担（在雌性小鼠中），但对小鼠和人类的表观遗传年龄均无显著影响。
- 饮食 MetR 改善肺功能但不影响其他功能：研究人员对小鼠的多种器官功能进行评估，发现饮食 MetR 可改善肺功能，但对视觉敏锐度、短期空间工作记忆、心血管功能、年龄相关性听力损失和良性前列腺增生等无影响。
- 饮食 MetR 改善 5XFAD 小鼠的肾脏和神经肌肉功能但不改变血浆淀粉样蛋白：在 5XFAD 小鼠模型中，饮食 MetR 虽未显著影响淀粉样蛋白沉积，但改善了肾脏和神经肌肉功能，且未伴随体重减轻。
在讨论部分，研究人员指出，饮食 MetR 的有益作用可能通过直接或间接机制实现，其在不同细胞类型中的反应存在差异，未来需进一步研究特定转录因子（TFs）的作用。尼替西农在小鼠中未显示出延长健康寿命的效果，可能与剂量或干预方式有关。饮食 MetR 虽改善了虚弱指数，但对表观遗传时钟无影响，可能是由于多种因素导致。此外，饮食 MetR 在 5XFAD 小鼠中可能会加重淀粉样蛋白沉积，且其效果存在性别特异性。
总的来说，这项研究表明，晚年开始的饮食 MetR 能以性别特异性的方式改善小鼠的多种健康指标，为开发 MetR 模拟物作为抗衰老干预措施提供了重要的理论依据。然而，研究也存在一些局限性，如未评估寿命、仅使用一种小鼠品系等。未来，还需要更多的研究来进一步探索饮食 MetR 的作用机制，优化干预方案，以实现其在人类健康领域的广泛应用，为延缓衰老、改善老年人健康状况带来新的希望。
