垂体神经内分泌肿瘤免疫图谱揭示激素驱动的免疫特征及治疗新策略

本研究通过高维质谱流式技术(CyTOF)对56例垂体神经内分泌肿瘤(pitNETs)的97,418个免疫细胞进行系统分析，首次构建了pitNETs的高分辨率免疫图谱。研究发现pitNETs呈现独特的激素依赖性免疫微环境：功能性肿瘤富含表达CD38/PD-1的抑制性T细胞，与早期复发相关；而非功能性肿瘤以巨噬细胞为主导。创新性提出免疫检查点阻断(PD-1)联合肿瘤靶向治疗的协同方案，在患者原代细胞模型中证实可显著诱导凋亡并抑制激素分泌，为pitNETs精准免疫治疗提供理论框架。

　　

垂体神经内分泌肿瘤(pitNETs)作为第二常见的原发性中枢神经系统肿瘤，其独特的免疫微环境特征长期未被阐明。本研究通过多组学整合分析，揭示了pitNETs中激素-免疫互作的精妙调控机制。

多模态分析揭示pitNETs的低免疫浸润特性
对300例pitNET样本的四重分析显示，pitNETs在所有人类肿瘤中免疫浸润程度最低。单细胞水平上，CD45⁺免疫细胞仅占6%，显著低于其他肿瘤类型。值得注意的是，功能性pitNETs(生长激素GH/泌乳素PRL分泌型)的免疫浸润(3%)明显低于非功能性肿瘤(7%)，这种差异在bulk分析中同样显著。

免疫细胞组成的高度异质性
质谱流式技术鉴定出34个免疫亚群，归为11个主要类型。巨噬细胞(CD14⁺CD68⁺)占据主导地位(42%)，其次为CD8⁺T细胞(11%)和CD4⁺T细胞(11%)。单细胞RNA测序验证了这一分布模式，凸显pitNETs与其他脑肿瘤相似的"巨噬细胞主导"特征。

激素分泌状态塑造免疫格局
研究发现内分泌功能是决定免疫组成的关键因素：

• 功能性pitNETs呈现"淋巴系优势"：CD4⁺(21% vs 8%)和CD8⁺T细胞(20% vs 7.8%)显著富集，且高表达免疫抑制标志物CD38和PD-1
• 非功能性pitNETs呈现"髓系优势"：巨噬细胞比例高达54.4%，且以CD38^-的促炎表型为主
  血清GH/IGF-1水平与T细胞比例呈正相关，而与巨噬细胞负相关，证实激素直接调控免疫微环境。

T细胞功能状态的深度解析
功能性pitNETs中的T细胞表现出典型耗竭特征：

• PD-1^highCD38^high效应/记忆T细胞显著增多
• 调节性T细胞(Treg)比例升高(5.4% vs 3.4%)
• Th1/Tc1和Th1Th17/Tc17.1亚群扩增
  这种免疫抑制性微环境可能解释了临床观察到的免疫治疗响应率差异。

预后相关的免疫分型
基于淋巴/髓系细胞比例，将pitNETs分为两类：

• 淋巴系主导型：与更短的无进展生存期(PFS)显著相关(HR=0.25)
• 髓系主导型：多见于非功能性肿瘤，预后较好
  整合临床参数构建的列线图可有效预测术后复发风险。

联合治疗的协同效应
在原代细胞模型中验证了创新性治疗策略：

• 功能性pitNETs：PD-1阻断联合奥曲肽(GH型)/溴隐亭(PRL型)显著增强凋亡，诱导G0-G1期阻滞，并抑制激素分泌
• 非功能性pitNETs：替莫唑胺单药即显示显著效果
  这种"免疫+靶向"双管齐下的策略，为克服pitNETs免疫治疗抵抗提供了新思路。

研究同时指出技术局限性：pitNETs的低免疫浸润特性导致单样本细胞数有限(平均1,740个)，某些罕见亚型(如促肾上腺皮质激素瘤)样本不足。未来需要类器官或PDX模型进行体内验证。

这项工作首次系统描绘了pitNETs的免疫图谱，确立了激素驱动免疫重塑的核心机制，并开发了具有临床转化价值的预后模型和联合治疗方案，为神经内分泌肿瘤的精准免疫治疗开辟了新途径。