丘脑反馈如何塑造大脑？皮质刺激背后的神经机制大揭秘

在临床和研究中，皮质刺激应用广泛，但对其引发的诱发电位（EPs）中，皮层下回路的参与程度尚不明确。研究人员通过对人和小鼠进行研究，发现皮质刺激引发的 EPs 晚期成分受丘脑影响，且在不同物种间机制相似。这为相关研究和临床应用提供了重要依据。

　　大脑，这个人体最为神秘的 “小宇宙”，隐藏着无数亟待探索的奥秘。在临床实践和科研领域，皮质刺激是常用手段，通过给大脑特定区域发送 “电信号”，帮助医生诊断疾病、研究大脑功能。然而，一个关键问题却始终悬而未决：当我们进行皮质刺激时，大脑深处的皮层下回路究竟在其中扮演着怎样的角色？它们对刺激产生的诱发电位（EPs）又有着多大的贡献？这个问题如同迷雾，笼罩在神经科学研究的道路上，阻碍着人们对大脑更深层次的理解。

为了驱散这层迷雾，来自意大利米兰大学、美国艾伦脑科学研究所等多个研究机构的研究人员携手开启了一场探索之旅。他们以小鼠和人类为研究对象，深入探究皮质刺激背后的神经机制。最终，他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们揭开了大脑神秘面纱的一角。

研究人员在研究中运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们选用了 C57BL/6 J 野生型小鼠和表达 Channelrhodopsin - 2（ChR2）的转基因小鼠（VGAT - ChR2 - YFP/wt） 。通过在小鼠脑部植入 EEG 阵列、Neuropixels 探针和刺激电极，记录神经信号并进行皮质电刺激。同时，利用光遗传学技术，精准调控丘脑神经元的活动。对于人类实验，研究人员招募了健康志愿者和癫痫患者。采用经颅磁刺激（TMS）和颅内电刺激（ES）技术，结合 EEG 和颅内脑电图（iEEG）记录，获取大脑对刺激的反应数据。此外，研究人员还运用计算模型，模拟丘脑皮质系统对皮质刺激的反应。

下面来看具体的研究结果：

1. 多尺度晚期 EP 反应受行为状态调制：研究人员对 12 名健康志愿者进行 TMS - EEG 实验，发现刺激左侧前运动皮层时，与休息状态相比，主动状态（如间歇性挤压橡胶球）下，150 - 250ms 窗口内的晚期反应整流幅度和相位锁定因子（PLF）显著降低 。在癫痫患者中进行的 iEEG 实验也得到了类似结果。在小鼠实验中，通过在自由运动的清醒小鼠上进行 EEG、局部场电位（LFP）和电流源密度（CSD）记录，发现刺激次级运动皮层（MOs）时，休息状态下晚期反应的幅度和 PLF 在高、中电流强度刺激时显著大于活动状态 。这表明，无论是人类还是小鼠，皮质刺激引发的多尺度晚期 EP 反应都会受到行为状态的调制。
2. 光遗传学剖析证明丘脑对晚期反应的必要性：深部 MOs 电刺激会在小鼠的局部皮层和丘脑神经元中引发典型的三相尖峰模式。研究人员通过光遗传学技术抑制丘脑，发现这会显著延迟丘脑和皮层单位的首次反弹尖峰以及晚期 LFP 峰值 。而光遗传学激活 MOs 中的 GABAergic 神经元对反弹反应影响较小。这说明，丘脑是小鼠 MOs 刺激后产生反弹活动的必要条件。
3. EP 晚期成分与丘脑状态依赖的单位同步性相关：研究人员发现，MOs 和丘脑腹后外侧核（SM - TH）单位的诱发 firing rate 变化并不能解释 EPs 的状态相关调制 。进一步分析发现，EP 晚期成分的整流幅度与丘脑单位的同步性和 bursting frequency 相关。在主动状态下，丘脑基线 firing rate 增加，导致 LF 单位的同步性降低，HF 单位的反应频率减小，进而使晚期 EP 成分的幅度降低。
4. 皮质电刺激引发反应的细胞机制：研究人员利用计算模型模拟丘脑皮质系统对皮质刺激的反应。模型显示，皮质刺激会使丘脑显著超极化，而皮层的细胞内电压与基线相当 。丘脑的超极化是由皮质沉默导致的兴奋撤回和通过刺激 TRN 神经元的双突触抑制共同引起的。当超极化达到一定程度，会激活低阈值 Ca^{2 +}（T - ）电流和 h - 电流，从而引发丘脑的反弹反应。此外，研究还发现，皮质和丘脑的 GABAergic 神经元对丘脑的超极化和反弹反应都有贡献。

综合上述研究，研究人员得出结论：丘脑是小鼠和人类皮质刺激诱发的晚期诱发电位（EP）成分的主要贡献者。在小鼠中，丘脑对产生晚期成分至关重要，通过光遗传学实验已证实这一点。在人类中，虽然大脑结构和功能更为复杂，但从 EP 波形的相似性以及行为调制的晚期成分来看，丘脑在其中也起着类似的关键作用。这种跨物种的相似性表明，皮质刺激引发的神经反应可能源于高度保守的机制。

这项研究具有重要意义。从基础研究角度，它揭示了皮质刺激后丘脑在神经反应中的核心地位，加深了人们对大脑神经回路工作机制的理解。从临床应用角度，由于许多基于皮质刺激的研究、临床和神经修复应用，如脑深部电刺激治疗帕金森病等，都依赖于对大脑神经反应的准确把握。因此，该研究成果有助于优化这些应用，提高治疗效果。此外，研究还发现晚期 EP 可能作为丘脑状态的非侵入性指标，为研究丘脑皮质功能障碍相关疾病，如癫痫、意识障碍等，提供了潜在的生物标志物。这为未来相关疾病的诊断和治疗开辟了新的方向，有望推动神经科学和临床医学的进一步发展。