人工智能赋能荧光团设计：模块化框架开启高效研发新篇

为解决荧光团开发依赖试错实验、性能不足的问题，研究人员开展 “基于人工智能框架促进荧光团设计” 的研究。构建了 FLAME 框架，合成新化合物。这一成果加速了荧光团设计，减少试错成本，推动了相关领域发展。

　　在生命科学和医学研究的微观世界里，荧光成像就像一盏明灯，照亮了细胞、组织的奥秘，在基础科研与临床实践中都占据着不可或缺的地位。而荧光团，作为荧光成像的核心元件，其性能的优劣直接决定了成像的质量。多年来，尽管荧光团研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。一方面，许多现有的荧光团性能不尽人意，无法满足日益增长的研究和临床需求；另一方面，由于荧光团结构与性能之间的关系极为微妙，溶剂效应又错综复杂，导致其开发过程高度依赖耗时费力的试错实验，就如同在黑暗中摸索前行，效率低下且成本高昂。

为了打破这一困境，浙江大学生命科学和健康医学领域的研究人员展开了深入探索。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为荧光团设计带来了新的曙光。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在数据处理方面，通过广泛收集文献资料和开源数据库数据构建 FluoDB 数据库。在模型构建上，开发了 FLSF 模型用于预测荧光团光物理性质，并引入 Reinvent 4 作为分子生成工具。同时，利用多种传统和机器学习模型进行对比测试，还运用了 TD-DFT 计算进行对照。

研究结果如下：

• 数据收集和处理：研究人员通过文献调研以及从多个开源数据库中检索数据，构建了 FluoDB 数据库。该数据库包含 35,528 种独特的荧光团和 55,169 个荧光团 - 溶剂对，在分子数量和光学信息丰富度上均优于现有数据库，且不同荧光支架在其中分布相对均匀。通过对 FluoDB 的数据分析，发现不同光物理参数之间存在相关性，如λabs和λem呈明显正相关，分子量与λabs、λem和εmax也有一定正相关，同时溶剂对荧光团的光学性质有显著影响。
• FLSF 的工作流程和预测性能：研究人员在 FluoDB 上测试了多个开源预测模型，发现 ABT - MPNN 在预测λabs和λem方面表现较好，但训练速度较慢。为了更好地对荧光团进行分子表征，设计了一种特殊的分子指纹 - 荧光支架（fluoroscaffold），并基于此构建了 FLSF 模型。在基准测试中，FLSF 在预测λabs、λem和εmax的准确性上比 ABT - MPNN 有明显提升，且速度更快，在多溶剂测试集上也表现出最佳的预测性能，同时能高精度预测具有溶剂变色性的荧光团的λabs和λem。与传统的 TD - DFT 计算相比，FLSF 预测λabs和λem的平均绝对误差（MAE）降低了超过 0.2 eV，且计算速度更快，能在不到一秒内提供所有预测结果，而 TD - DFT 的平均计算时间超过 200 CPU 小时。
• FLSF 的可解释性分析：从分子水平进行 2D - PCA 分析，发现 FLSF 能有效识别不同波长荧光团的结构特征，且荧光支架的整合使这种差异更显著，引入溶剂后数据分布离散度进一步提高，表明 FLSF 对溶剂引起的细微差异敏感。从原子水平以香豆素为例进行分析，发现 FLSF 能掌握香豆素结构修饰与波长变化的规律，对未记录在 FluoDB 中的香豆素衍生物结构修饰也能给出合理预测，具有良好的泛化能力和可靠性。
• 构建 FLAME 用于荧光团设计：为满足研究人员对新型荧光团设计的实际需求，研究人员构建了 FLAME 框架。该框架整合了多个开源荧光团数据库、预测模型和分子生成器。用户可以在框架中输入感兴趣的分子进行数据库搜索、训练模型，还能利用 Reinvent 4 生成具有预测光学性质的新化合物。
• 实验评估：以香豆素为基础，利用 FLAME 指导新型香豆素衍生物的开发。通过设定四个光学参数作为评分目标，训练生成模型并筛选出 3,4 - 恶唑并香豆素。研究人员开发了一种新的一锅法合成该化合物，合成了 16 种恶唑并香豆素，对其光学性质进行评估后发现，与 FLSF 的预测结果一致，在香豆素支架的 6 - 或 7 - 位引入氨基会导致λabs红移和ΦPL增加。其中化合物 3o 在所有测试溶剂中都表现出比 3h 更强的发射，在 HeLa 细胞成像实验中，3o 孵育 30 分钟后能观察到明亮的荧光，显示出其在活细胞成像中的潜力。

研究结论和讨论部分指出，FLAME 框架为荧光团设计提供了高效的解决方案。通过扩充数据库，设计精准快速的预测模型 FLSF，并结合分子生成器，成功合成了具有预期光学性能的新型荧光团，其中一种未报道的香豆素衍生物展现出了出色的荧光性能，有望用于生物成像。这一成果显著降低了荧光团开发过程中试错实验的负担，即使没有荧光或计算专业知识的人员也能轻松使用。此外，FLAME 框架的模块化架构使其能够不断更新数据和算法，未来还可进一步整合合成可及性预测模型和逆合成分析工具，从而更高效地推动荧光团的设计和合成，为生命科学和健康医学领域的研究提供更强大的技术支持。