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在吡啶功能化研究中，传统方法难以实现 3 - 或 5 - 位取代。研究人员开展了以金属苯为原料制备吡啶鏻盐的研究。他们成功实现金属苯到吡啶的转变，得到 3,5 - 二取代吡啶鏻盐，并发现其光物理性质可调，为吡啶衍生物合成及应用提供新思路。
在化学合成的奇妙世界里，一直以来，科学家们都在努力探索如何高效且精准地构建复杂的分子结构。就像搭建一座精密的乐高城堡，每一块积木的位置和连接方式都至关重要。在众多的分子结构中，吡啶及其衍生物因其在生物和材料科学领域的广泛应用，成为了研究的热点。然而，吡啶的功能化并非易事。传统的功能化策略，如直接 C-H 功能化，主要只能实现 2 - 或 4 - 位的取代，对于 3 - 或 5 - 位的取代研究相对较少。这就好比在一座城堡中，某些特定位置的积木很难被替换，限制了整个城堡的多样性和功能性。而且，N - 杂环芳烃由于其电子缺乏的性质和氮的配位能力，使得其功能化面临着诸多挑战。
为了解决这些难题，厦门大学化学化工学院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们将目光聚焦于金属苯（Metallabenzenes），这是一类由一个金属和五个碳原子组成的六元芳香环有机金属化合物，具有独特的结构和性质。研究人员设想利用金属苯作为单原子骨架编辑的起始杂环芳烃，通过 “金属 - 氮交换” 过程，实现 3,5 - 二取代吡啶鏻盐的构建。
研究人员的努力取得了丰硕的成果。他们成功地实现了金属苯向吡啶的转变，制备出一系列 3,5 - 二取代吡啶鏻盐，并对其结构特征和光物理性质进行了深入研究。这一成果不仅为吡啶衍生物的合成提供了新的方法，还为其在生物传感和生物成像等领域的应用开辟了新的道路。该研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了化学领域的广泛关注。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过 X 射线晶体学确定化合物的晶体结构，从而直观地了解分子的空间构型；二是利用核磁共振（NMR）技术，对化合物的结构和反应过程进行监测和分析；三是采用密度泛函理论（DFT）计算，从理论层面深入探讨反应机理和化合物的性质 。
合成和表征金属氮杂卓（3）
研究人员最初假设，金属苯与胺亲核试剂发生芳香亲核取代反应（SNAr），随后进行氮插入，可能会生成所需的金属氮杂卓。但最初使用烷基胺或苯胺与金属苯反应时并未成功，金属环框架分解，生成复杂的金属配合物和有机产物混合物。后来，研究人员尝试使用 2 - 氨基吡啶，以钌苯（ruthenabenzene）1 和 2 - 氨基吡啶 2a 为模型底物进行反应。令人欣喜的是，在碘和三乙胺存在下，反应顺利进行，以 87% 的产率得到了目标金属氮杂卓 3a。通过一系列实验发现，该反应对多种 2 - 氨基吡啶都具有较好的耐受性，能以 73 - 87% 的产率得到相应的取代金属氮杂卓。电子丰富的氨基吡啶，如烷基吡啶和烷氧基吡啶，反应效果较好；而当吡啶在 3 - 位被取代或含有强吸电子基团时，产率会有所下降。通过 X 射线晶体学对 3 的晶体结构进行测定，发现其具有七元金属氮杂卓核心和两个取代的鏻基团，金属中心呈扭曲的八面体配位几何构型。不同取代基的吡啶对金属环的平面性有显著影响，部分化合物的平面性还受到分子内氢键的影响。
金属氮杂卓（3）的芳香性评估
通过对金属氮杂卓 3a - 3j 的核磁共振研究发现，其金属环的 H5 和 H3 信号与芳香性钌苯 1 相比，发生了明显的高场位移，表明其具有非芳香性或弱芳香性。为了进一步探究其芳香性，研究人员进行了核独立化学位移（NICS）和电流诱导密度各向异性（ACID）分析计算 。结果显示，母体钌苯 1 具有高度芳香性的金属环核心，而金属氮杂卓 3a 的金属环显示出弱芳香性。此外，使用包括规范场诱导电流（GIMIC）方法进行的环电流分析也表明，与明显芳香性的钌苯 1 相比，3a 的环电流明显减弱。
金属氮杂卓（3）形成的机理探索实验
一般认为，七元氮杂金属环中间体是通过 CN/CC 多重键插入到金属环戊二烯或氮杂金属环戊二烯中间体中形成的。但钌氮杂卓 3 的形成推测是通过氮插入的环扩张反应。研究人员进行了控制实验，发现钌苯 1 在过量I2存在下会迅速氧化形成三碘桥联二聚体 4。4 与过量 2 - 氨基吡啶反应，在室温下得到配合物 5a。5a 在三乙胺的帮助下发生氮插入反应，生成目标钌氮杂卓产物 3a。基于这些实验，研究人员提出了钌氮杂卓 3 形成的可能机理：反应始于钌苯 1 被I2氧化生成二聚体 4，随后吡啶配位和氨基亲核加成生成中间体 Int A，Int A 消除生成 Int B 并释放H2 。第二个 2 - 氨基吡啶发生配位和亲核取代反应生成 5a，三乙胺脱氢使 Int C 中形成氮阴离子，促进氮插入金属苯环形成相应的金属苯并氮杂环丙烷 Int D，最后分子内重排生成金属氮杂卓 3a。DFT 计算支持了这一机理，证明八元钌环具有反芳香性，会阻碍第二个氮插入反应平行发生。
用 AgOAc 对金属氮杂卓（3）进行金属删除反应合成和表征吡啶鏻盐（7）
金属氮杂卓 3 的结构为后续的金属删除反应和吡啶鏻盐的合成提供了可能。研究人员使用 AgOAc 促进所需的还原消除反应，释放出 C - N 偶联产物。当用 AgOAc 处理配合物 3，然后与过量NaBF4进行阴离子交换，顺利发生还原消除反应，得到有机产物 6。通过光谱和单晶 X 射线分析对 6 进行了明确验证。6 与三甲基氧鎓四氟硼酸盐（Me3OBF4）反应，经过后处理得到吡啶鏻盐 7。7 也可以通过一锅法从金属氮杂卓 3 制备，即依次加入 AgOAc 和Me3OBF4 。对 7 的 X 射线晶体结构分析表明，其具有中心平面六元杂环系统，吡啶基团发生了迁移，环氮 - 碳键长与前体 6 有明显差异，7 具有离域的六电子 π 系统，C - N 键长与典型吡啶系统匹配，从 6 到 7，C - C 键长趋于平均化，表明 π 共轭增强。此外，研究还发现 7 的形成是通过甲基化吡啶环的分子内取代反应，并成功分离出了中间体 8a 和 9a。
吡啶鏻盐（7）的可调光物理性质
具有扭曲共轭骨架的多环芳烃化合物可用于改变电子密度和调节 π 共轭程度，从而产生独特的光物理性质。研究人员对吡啶鏻盐 7 的紫外 - 可见吸收光谱和荧光发射光谱进行了研究。与非芳香性 N - 杂环 6 相比，7 在 380 - 420nm 处有特征吸收带，并且表现出明显的荧光发射。不同取代基的吡啶鏻盐 7 的荧光强度和波长差异较大，给电子基团（如 - OMe、 - OEt）会增强荧光发射，而吸电子的羧酸根会使荧光大大猝灭。这种可调的荧光行为表明，三个相连的 N - 杂环核心可作为荧光团，在生物传感和生物成像等领域具有潜在应用价值。
研究人员通过一系列实验和理论计算，成功开发了一种制备 3,5 - 二取代吡啶鏻盐的有效方法。该研究不仅丰富了吡啶衍生物的合成方法，还为其在生物和材料科学领域的应用提供了新的方向。通过对反应机理的深入探究，揭示了金属苯向吡啶转变过程中的关键步骤和驱动力，为进一步优化反应条件和拓展反应应用奠定了基础。此外，对吡啶鏻盐光物理性质的研究，为其在荧光传感和成像技术中的应用提供了重要依据。这项研究成果在化学合成领域具有重要的意义，有望推动相关领域的进一步发展。
