酶抗性糖胶修复细胞外基质改善椎间盘退变的新策略

编辑推荐：针对椎间盘退变(IDD)中细胞外基质(ECM)降解和MFG-E8蛋白丢失的难题，苏州大学团队开发出抗酶解的葡甘露聚糖辛酯(GMOC)，通过稳定MFG-E8-integrin αv信号轴，在大鼠和兔模型中成功实现椎间盘再生，为IDD治疗提供了新型生物材料解决方案。

　　

腰痛困扰着全球数亿人，其中近半数病例源于椎间盘退变(IDD)。这个位于脊柱骨节间的"减震器"一旦发生退化，不仅会导致椎间盘高度降低、含水量下降，更会引发难以治愈的慢性疼痛。传统手术虽能暂时缓解症状，却无法逆转组织损伤，复发率居高不下。问题的核心在于椎间盘中央的髓核组织(NP)——这个由细胞外基质(ECM)构成的凝胶状结构在退变过程中会发生关键成分丢失，特别是糖胺聚糖(GAGs)的酶解破坏和MFG-E8蛋白的异常减少。

苏州大学王春明团队在《Nature Communications》发表的研究中，通过临床样本分析和数据库挖掘，首次揭示了MFG-E8在维持髓核稳态中的核心作用。研究人员设计出一种抗酶解的葡甘露聚糖辛酯(GMOC)材料，成功在动物模型中实现了椎间盘再生。这项研究不仅阐明了IDD的新机制，更为临床治疗提供了创新性的生物材料解决方案。

研究采用多组学联用策略：通过人类肌肉骨骼系统数据库(MSdb)分析IDD相关基因表达谱；收集不同Pfirrmann分级患者样本进行免疫组化验证；运用分子对接和QCM-D技术筛选最佳MFG-E8结合材料；通过4D标记自由定量蛋白质组学分析材料-蛋白相互作用；建立大鼠穿刺模型和兔椎间盘切除模型评估治疗效果。

"退变程度越严重，MFG-E8丢失越明显"——这是团队分析临床样本得出的关键结论。免疫荧光显示，Pfirrmann IV级患者的髓核组织中MFG-E8含量仅为II级患者的一半，同时伴随II型胶原和聚集蛋白聚糖(Aggrecan)的显著减少。大鼠模型进一步证实，退变髓核中MFG-E8-integrin α_v的连接几乎完全破坏，这种ECM-细胞信号通路的断裂直接导致髓核细胞(NPCs)表型异常。

"抗酶解与强结合的双重特性"是GMOC材料的核心优势。相较于天然透明质酸(HA)在6小时内被透明质酸酶(Hyal-1/2)完全降解，GMOC能稳定存在7天以上。分子对接显示其与MFG-E8的结合能达7.50 kcal/mol，QCM-D检测证实其结合质量(6799.77 ng/cm²)远超其他衍生物。原子力显微镜(AFM)观察到GMOC与MFG-E8能形成类似天然GAGs的复合体，细胞热转移实验(CETSA)证明这种结合可显著提升MFG-E8的热稳定性。

"从单细胞到整体功能的全面改善"体现在三个层面：在细胞层面，GMOC培养的NPCs形成大型聚集体(45.22%细胞形成>16个细胞的集群)，II型胶原表达提升3倍，Sox9转录因子表达增加4倍；在分子机制层面，RNA-seq显示GMOC组4844个基因表达上调，涉及ECM组织和整合素信号通路；在动物模型层面，GMOC治疗4周后的大鼠椎间盘T2信号强度提升5.95倍，活动度(ROM)恢复至接近正常水平，疼痛潜伏期延长2.2倍。

研究团队创新性地模拟了两种临床场景：大鼠穿刺模型代表早期干预，GMOC注射有效阻止了退变进程；兔椎间盘切除模型模拟术后修复，GMOC联合基质胶(Matrigel)植入6周后仍保持完好的髓核结构。这种"生物胶水"通过双重机制发挥作用：物理上加固受损ECM，化学上重建MFG-E8-integrin α_v-PI3K/Akt信号轴。

该研究突破了IDD治疗的两大瓶颈：首次阐明MFG-E8-GAGs组装体维持髓核稳态的分子机制；创制出能抵抗病理环境中酶解作用的仿生材料。GMOC的优势在于：原料采用人体固有的葡萄糖/甘露糖结构，降解产物安全性高；octanoate修饰赋予其理想的水解稳定性(体内半衰期15-20周)；模块化设计可灵活调整为注射微粒或支架形态。未来研究将聚焦大型动物模型验证，并探索联合外源MFG-E8的协同治疗方案，为临床转化奠定基础。这项工作为退行性疾病的ECM靶向修复提供了新范式，其材料设计策略也可拓展至软骨、角膜等GAGs依赖组织的再生医学领域。