编辑推荐：
帕金森病（PD）治疗面临挑战，现有疗法无法有效阻止疾病进展。研究人员利用多基因优先评分（PoPS）分析东亚和欧洲 PD 全基因组关联研究（GWAS）数据。他们优先确定了 46 个基因，为 PD 药物研发提供了新方向，有助于推动疾病修饰疗法的发展。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种神经退行性疾病，在全球范围内的患病率增长迅速，给医疗系统和社会带来了巨大挑战。目前，大多数治疗策略主要是缓解症状，如左旋多巴或多巴胺激动剂治疗多巴胺缺乏，深部脑刺激调节神经同步，但这些方法都无法有效阻止疾病的进展。因此，寻找能够有效阻止疾病进程的治疗靶点，加速疾病修饰疗法的临床开发迫在眉睫。
在这样的背景下，来自美国国立衰老研究所、德国吕贝克大学、加拿大拉瓦尔大学等多个研究机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
为了确定 PD 全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）信号背后的潜在药物靶点基因，研究人员使用了多基因优先评分（polygenic priority score，PoPS）方法。PoPS 整合了来自 MAGMA 基因水平关联和超过 57,000 个基因水平特征的全基因组信息。研究人员分析了东亚和欧洲人群的 PD GWAS 数据，通过 PoPS 评分、与 GWAS 信号的距离以及可信集中非同义变体的存在，对基因进行优先排序。
研究结果如下：
- 确定 46 个 PD 相关基因：研究人员在多个位点共优先确定了 46 个 PD 基因。这些基因包括已确定的 PD 基因，如 SNCA[1]、LRRK2[1]、GBA1[1]、TMEM175[1]和 VPS13C[1]，其中一些基因的相关临床试验已经在进行中。还有文献证据支持与 PD 发病机制有潜在联系的基因，如 RIT2、BAG3、SCARB2 等。另外，一些基因虽缺乏文献证据，但通过 L2G 和 Yu2024 模型预测其可能是 PD GWAS 信号的潜在致病基因，如 SIPA1L2、SH3GL2 等。
- 确定潜在药物靶点基因：在这 46 个优先基因中，有 6 个基因（FYN、DYRK1A、NOD2、CTSB、SV2C 和 ITPKB）被确定为有前景的 PD 药物靶点。这些基因通过文献综述发现与 PD 发病机制存在合理的机制联系，如参与神经炎症、自噬和神经元变性等途径。并且针对这些基因，有的可以重新利用现有药物，有的具有开发新药的潜力。
- 发现未充分研究的基因：研究还确定了一些在 PD 研究中相对未被充分探索的基因。尽管这些基因相关研究有限，但部分基因有可能成为药物靶点，例如 XPO1、PIK3CA 等，其抑制剂已被批准用于治疗其他癌症，有望重新用于 PD 治疗。
研究结论和讨论部分指出，该研究优先确定的 46 个基因可能在 PD 发病机制中发挥重要作用，为疾病修饰疗法的开发提供了有潜力的候选靶点。与之前的基因优先排序方法相比，PoPS 整合了全基因组信息，具有一定优势。然而，该研究也存在一些局限性，如无法评估 X 染色体上的基因，未能优先确定 GCH1 基因，使用的基于距离的基因优先排序标准可能存在遗漏，且研究数据仅来自欧洲和东亚人群，可能限制研究结果的普遍性。
总体而言，这项研究为 PD 的药物研发提供了新的方向和潜在靶点，尽管还需要进一步的临床前研究和验证，但它为未来 PD 治疗的突破奠定了基础，有望推动疾病修饰疗法的发展，改善 PD 患者的治疗现状。
研究人员开展研究时用到的主要关键技术方法包括：分析已发表的东亚和欧洲人群 PD GWAS 数据集；使用 Haplotype Reference Consortium（HRC）的数据构建连锁不平衡（LD）参考面板；进行变异质量控制，去除不符合标准的变异；通过 PLINK 和 COJO 软件分析，分离独立的关联信号并计算可信集；利用 MAGMA 进行基因关联测试，结合 PoPS 对基因进行优先排序；通过 GraphQL API 查询 Open Targets 平台，确定基因是否为已批准或研究中的药物靶点，并评估药物可及性；进行 PubMed 文献检索和筛选，确定基因与 PD 发病机制的潜在联系 。
