肿瘤引发恶病质的新机制：肝糖异生和 PDK3 上调的关键作用

癌症恶病质（Cachexia）严重威胁患者生命，但其潜在机制不明。研究人员通过果蝇和小鼠模型，开展肿瘤诱导代谢失调的研究。结果发现肿瘤分泌的 Upd3 或 IL-6 激活 JAK-STAT 信号，诱导肝糖异生和 PDK3 上调，研究成果发表在《Nature Metabolism》杂志上。

　　

在癌症的诸多难题中，癌症恶病质一直是困扰医学界的重大挑战。癌症恶病质是一种严重的消耗综合征，由肿瘤诱导的代谢失调引发，超过 40% 的癌症患者受其影响。患者会出现体重锐减、全身炎症、身体虚弱和疲劳等症状，这极大地降低了患者的生活质量，也是导致癌症患者死亡的重要原因之一。目前，虽然知道葡萄糖代谢异常在其中起着关键作用，比如葡萄糖不耐受是癌症患者最早出现的代谢异常之一，且与胰岛素抵抗有关，但对于癌症恶病质背后的具体发病机制，尤其是肝脏糖异生（gluconeogenesis）激活的刺激因素，科学家们了解得还十分有限。此外，炎症因子在其中的作用也存在诸多争议，像白细胞介素 - 6（IL-6）对糖异生的影响，在不同研究中结果各异。正是在这样的背景下，来自哈佛医学院（Blavatnik Institute, Harvard Medical School）、纽约大学格罗斯曼医学院（New York University Grossman School of Medicine）、冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）等机构的研究人员，如 Ying Liu、Ezequiel Dantas 等，开展了一项深入的研究，旨在揭开癌症恶病质的神秘面纱。该研究成果发表在《Nature Metabolism》杂志上，为癌症恶病质的研究带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在模型构建方面，利用果蝇（Drosophila）的 esg>ykiact 模型模拟癌症恶病质，以及小鼠的肺癌诱导模型（如KrasLSL?GLDD+;Lkb1faxgftex小鼠模型，简称 KL 小鼠）进行研究。实验技术上，采用单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）分析果蝇全身基因表达变化，运用代谢组学方法检测果蝇和小鼠体内代谢物水平，还通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）探究基因调控机制。
下面来看具体的研究结果：

• 全身基因表达和 Yki 果蝇的细胞比例：研究人员对带有yki肠道肿瘤的果蝇（Yki 果蝇）进行单细胞核分辨率的全身转录组分析。发现 Yki 果蝇的肠道干细胞（ISC）和肠上皮细胞比例增加，卵巢细胞比例下降。同时，脂肪体细胞虽比例变化不大，但差异表达基因（DEG）数量多，且肿瘤与宿主器官的通信中，脂肪体是肠道肿瘤的主要靶组织，其糖酵解、糖异生等代谢途径活性增强，这表明脂肪体的生理异常可能与癌症恶病质表型密切相关。

• 肿瘤性肠道对脂肪体代谢的重编程：通过对脂肪体代谢途径的分析，发现 Yki 果蝇脂肪体中的脂肪酸合成和糖原合成在不同时间点呈现不同变化，糖酵解过程受到抑制，而在第 8 天，参与糖异生的 Pepck1 和 Pdk 表达上调。

• 脂肪体糖异生增加 Yki 果蝇的海藻糖水平：Pepck1 和 Pdk 的上调促进了脂肪体糖异生，使 Yki 果蝇体内海藻糖水平升高。通过实验敲低脂肪体中的 Pepck1 和 Pdk，发现可抑制果蝇的腹胀表型，降低海藻糖水平，且不影响肠道肿瘤生长，这表明脂肪体糖异生在 Yki 果蝇的代谢异常中起重要作用。

• 增加的糖异生独立于胰岛素和胰高血糖素：研究发现，Yki 果蝇中糖异生的增加与饥饿诱导的糖异生相互独立，且胰岛素信号和脂肪动激素（Akh）都不调控 Yki 果蝇脂肪体中的糖异生，说明 Yki 果蝇糖异生的调节机制有其独特性。

• JAK-STAT 途径刺激脂肪体糖异生：研究人员发现 JAK-STAT 信号通路可直接促进脂肪体中 Pepck1 和 Pdk 的表达，进而增加糖异生。抑制脂肪体中的 JAK-STAT 信号通路，可降低 Pepck1 和 Pdk 的表达，减少海藻糖水平，缓解 Yki 果蝇的恶病质症状，如恢复攀爬能力和提高生存率。

• JAK-STAT 抑制在脂肪体中挽救恶病质症状：进一步研究发现，脂肪体糖异生导致的海藻糖水平升高是 JAK-STAT 诱导的恶病质症状的部分原因，同时，肝激活 JAK-STAT 信号通路会破坏脂肪体和其他宿主器官的氨基酸稳态，影响代谢平衡。

• 在小鼠模型和人类中的保守致病机制：在小鼠肺癌模型（KL 小鼠）中，发现患癌症厌食 - 恶病质综合征（CACS）的小鼠肝脏中糖异生基因表达富集，Pck1 和 Pdk3 上调，且二者表达与体重减轻正相关。在人类研究中，通过分析转录组数据发现，IL-6-JAK-STAT 信号通路调节 PDK3 表达，且 PDK3 高表达与肝细胞癌患者生存率降低相关。
  综合上述研究结果，研究人员得出结论：肿瘤分泌的 Upd3 或 IL-6 通过激活 JAK-STAT 信号通路，诱导肝脏糖异生和 PDK3 上调，这一机制在果蝇和小鼠模型以及人类中具有保守性。该研究揭示了癌症恶病质的关键发病机制，为治疗癌症恶病质提供了潜在的治疗靶点，如针对肝脏糖异生和 PDK3 的治疗策略，有望改善癌症患者的预后，提高患者的生活质量和生存率，对癌症恶病质的临床治疗具有重要的指导意义。同时，研究也存在一定局限性，如哺乳动物中 Pepck1 和 Pck1 的调节可能受更多未知因素影响，且研究结果的临床验证还需进一步开展，但这并不影响该研究在癌症恶病质领域的重要价值。