靶向胆固醇的 Wnt-β-catenin 信号通路抑制剂：结直肠癌治疗的新希望

为解决多数结直肠癌（CRC）患者因腺瘤性息肉病 coli（APC）截断导致的 Wnt-β-catenin 信号异常却缺乏有效靶向治疗的问题，研究人员开展了针对胆固醇靶向 Wnt-β-catenin 信号通路抑制剂的研究。结果发现相关抑制剂可有效抑制 APC 截断驱动的肿瘤，且无肠道毒性，为 CRC 治疗提供新方向。

　　大多数患有结直肠癌（CRC）的人都携带着腺瘤性息肉病 coli（APC）截断，这会导致异常的 Wnt-β-catenin 信号传导；然而，由于 APC 截断驱动 CRC 的机制仍不明确，针对这些患者的有效靶向治疗手段也十分缺乏。在本研究中发现，所有经测试的 APC 截断的 CRC 细胞中，质膜内小叶（IPM）的胆固醇水平均有所升高，这通过 Dishevelled（Dvl）与胆固醇的相互作用，促使了不依赖 Wnt 的 Wnt 信号小体形成。胆固醇与 Dvl 相互作用的抑制剂能够有力地阻断 APC 截断的 CRC 细胞中的 β-catenin 信号传导，并抑制这些细胞的活力。由于正常细胞（包括原代结肠上皮细胞）的 IPM 胆固醇水平较低，且 Dvl 表达和依赖程度也低，所以它们对这些抑制剂并不敏感。利用异种移植小鼠模型进行的体内测试表明，研究中的抑制剂能够有效地抑制由截断的 APC 驱动的肿瘤生长，同时不会引起肠道毒性。总体而言，这些结果表明，通过阻断胆固醇 - Dvl-β-catenin 信号轴，有望安全有效地治疗最常见类型的结直肠癌。