二甲双胍抑制 DNMT3AR882H驱动的克隆性造血

为解决克隆性造血（CH）相关疾病预防难题，研究人员开展了针对携带 Dnmt3a R878H/+（等效人类 DNMT3AR882H/+）突变的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的研究。结果发现二甲双胍可降低其竞争优势，这为预防 DNMT3A R882 突变驱动的克隆性造血提供了临床前依据。

　　

克隆性造血是指造血干细胞（HSC）获得突变，使其比野生型 HSC 具有竞争优势，进而克隆性扩张。携带克隆性造血的个体患血液肿瘤和其他年龄相关炎症性疾病的风险增加。抑制突变 HSC 的扩张或许能预防这些后果，但目前尚未找到有效干预措施。

DNMT3A 基因的突变是最常见的克隆性造血驱动突变，精氨酸 882（R882）是突变热点。研究发现，携带 Dnmt3a^R878H/+突变（相当于人类 DNMT3A^R882H/+）的小鼠造血干细胞和祖细胞（HSPCs）与野生型细胞相比，线粒体呼吸增加，且这种代谢重编程是其竞争优势的关键。

二甲双胍是一种抗糖尿病药物，可抑制线粒体呼吸。用二甲双胍处理后，Dnmt3a^R878H/+ HSCs 的竞争优势降低。通过多组学方法发现，二甲双胍通过增强 Dnmt3a^R878H/+ HSPCs 的甲基化潜能，逆转这些细胞中异常的 DNA CpG 甲基化和组蛋白 H3 K27 三甲基化谱发挥作用。二甲双胍还降低了通过引导编辑产生的人类 DNMT3A^R882H HSPCs 的竞争优势。

这些发现为研究二甲双胍作为预防人类 DNMT3A R882 突变驱动的克隆性造血的干预措施提供了临床前理论依据。