靶向剪接疗法缓解神经连接蛋白 1 单倍体不足模型的研究意义

为解决 NRXN1 相关神经精神疾病治疗问题，研究人员开展针对 Nrxn1+/?小鼠的研究。发现剔除 Nrxn1 剪接位点 5（S5）可改善其突触传递和行为缺陷。这表明 S5 剔除或为相关疾病治疗提供新方向。

　　编码突触组织蛋白神经连接蛋白 1（Nrxn1）的 NRXN1 基因，是自闭症谱系障碍以及其他神经精神疾病的高风险基因，最常见的致病突变是一个等位基因缺失。虽然缺乏一种蛋白形式 Nrxn1α 的小鼠已被研究，但对于所有异构体杂合缺失的动物模型以及直接针对 Nrxn1 的治疗方法仍缺乏研究。研究显示，所有异构体（α、β 和 γ）均受缺失影响的 Nrxn1^+/?小鼠，在海马 CA3 - CA1 突触处的兴奋性突触传递存在缺陷，影响突触前和突触后特性，且重复行为增加。此前研究表明，排除 Nrxn1 剪接位点 5（S5）的插入序列可促进突触传递，基于此，研究人员将排除 S5 作为一种治疗方法进行测试。在剩余的 Nrxn1 等位基因中基因剔除 S5，可缓解上述缺陷，使微小兴奋性突触后电流频率、成对脉冲比率、AMPA/NMDA 比率以及重复行为恢复到野生型水平。与 Nrxn1^+/?小鼠相比，Nrxn1^ΔS5/-小鼠的 Nrxn1 蛋白水平部分恢复。这些数据表明，在涉及 NRXN1 的神经精神疾病中，排除 S5 或许是一种有益的治疗方向。