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卵巢癌（OC）严重威胁女性健康，治疗面临困境。研究人员开展关于 HKDC1 在 OC 中作用的研究，发现 HKDC1 通过稳定 G6PC/G6PC2 促进 OC 细胞增殖、迁移、侵袭，调节脂质代谢和免疫逃逸，为 OC 治疗提供了潜在靶点。
卵巢癌，这一女性生殖系统中最为致命的恶性肿瘤，如同隐匿在黑暗中的杀手，悄无声息地威胁着无数女性的生命健康。上皮性卵巢癌（EOC）作为其主要类型，占比超过 90% 。它恶性程度高，极易发生转移，常常引发腹水、肠梗阻等严重并发症，使得患者的生存状况岌岌可危。而且，由于早期症状不明显，缺乏有效的筛查手段，大多数患者在确诊时已处于晚期，这不仅增加了治疗的难度，也导致死亡率居高不下。目前，晚期 EOC 的标准治疗方案是肿瘤细胞减灭术联合以顺铂和紫杉醇为基础的化疗，但即便初始治疗有一定效果，患者的长期生存率提升依然有限。因此，寻找新的治疗策略和靶点迫在眉睫。
在这样的背景下，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院（湖南省肿瘤医院）的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于己糖激酶结构域蛋白 1（HKDC1），深入探究其在卵巢癌中的作用机制，旨在为卵巢癌的治疗开辟新的道路。该研究成果发表在《Communications Biology》杂志上，为攻克卵巢癌带来了新的希望。
研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，对多种人卵巢癌细胞系（如 SKOV3、HEY 等）和小鼠卵巢癌细胞系（ID8）进行培养，通过转染特定的小干扰 RNA（siRNA）或过表达载体，实现对 HKDC1 表达的调控；动物实验上，选用 6 周龄雌性 C57BL/6J 小鼠，构建基于 ID8 细胞的上皮性卵巢癌小鼠模型；还运用了多种检测技术，像定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（WB）分析、免疫共沉淀（Co-IP）、流式细胞术等，从不同层面检测相关分子的表达、细胞功能以及细胞间相互作用 。
下面来看具体的研究结果：
- HKDC1 在 OC 细胞中过表达：研究人员对比正常卵巢上皮细胞系 IOSE80 和多种 OC 细胞系（HEY、SKOV3 等）后发现，OC 细胞系中 HKDC1 的 mRNA 和蛋白表达均显著增加。其中，SKOV3 细胞中 HKDC1 表达最高，HEY 细胞中最低。同时，OC 细胞中 G6PC、G6PC2、G6PC3 以及脂质代谢相关酶和免疫逃逸分子 PD-L1 的表达也高于正常细胞，这一结果为后续研究奠定了基础。
- HKDC1 促进 OC 细胞体外增殖、迁移、侵袭和脂质代谢：通过在 SKOV3 细胞中敲低 HKDC1，在 HEY 细胞中过表达 HKDC1，研究人员发现，HKDC1 敲低会抑制细胞增殖、迁移和侵袭，降低细胞内游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）、磷脂（PL）、胆固醇（CHO）和中性脂质水平，同时下调脂肪酸（FA）和 CHO 生物合成相关酶的表达；而 HKDC1 过表达则产生相反效果，表明 HKDC1 在调节 OC 细胞功能和脂质代谢中起着关键作用。
- HKDC1 促进 OC 细胞体外免疫逃逸：将外周血单个核细胞（PBMCs）与 HKDC1 表达改变的 OC 细胞共培养，结果显示，HKDC1 过表达会减少 T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞）比例，增加调节性 T 细胞（Treg 细胞）比例，提高 PD-1 表达，降低干扰素 -γ（IFN-γ）、颗粒酶 B（GZMB）和穿孔素水平；HKDC1 敲低则效果相反，说明 HKDC1 通过调节免疫细胞功能促进 OC 细胞免疫逃逸。
- HKDC1 通过脂质代谢促进 OC 细胞增殖、迁移、侵袭和免疫逃逸：在敲低 SKOV3 和 ID8 细胞中 HKDC1 后给予 FFA 处理，发现 FFA 能逆转 HKDC1 敲低对脂质代谢、细胞增殖、迁移、侵袭和 PD-L1 表达的影响。与 PBMCs 共培养实验也表明，FFA 可恢复因 HKDC1 敲低而改变的免疫细胞比例和功能，揭示了脂质代谢在 HKDC1 促进 OC 细胞进展中的重要作用。
- HKDC1 通过与 G6PC/G6PC2 相互作用促进 OC 细胞增殖、迁移、侵袭和脂质代谢：利用 STRING 数据库预测并经实验验证，HKDC1 与 G6PC、G6PC2 存在相互作用。敲低 HKDC1 会降低 G6PC 和 G6PC2 表达，过表达则增加其表达，且 HKDC1 可增强 G6PC 和 G6PC2 蛋白稳定性。改变 G6PC/G6PC2 表达会影响 OC 细胞的增殖、迁移、侵袭、脂质代谢以及 PD-L1 表达，表明 HKDC1 通过与 G6PC/G6PC2 相互作用发挥促进 OC 细胞进展的功能。
- HKDC1 通过与 G6PC/G6PC2 相互作用促进免疫逃逸：研究发现，在 SKOV3 和 ID8 细胞中，HKDC1 敲低会改变免疫细胞比例和相关分子表达，促进免疫激活；G6PC 或 G6PC2 过表达则逆转这些变化。在 HEY 细胞中，HKDC1 过表达和 G6PC/G6PC2 敲低也呈现相反效果，说明 HKDC1 与 G6PC/G6PC2 相互作用促进 OC 细胞免疫逃逸。
- HKDC1 促进体内肿瘤生长：构建 EOC 小鼠模型的实验显示，敲低 HKDC1 可抑制肿瘤生长，而过表达 G6PC 或 G6PC2 能恢复肿瘤生长。同时，HKDC1 敲低会降低血清中脂质水平和肿瘤组织中脂质代谢酶表达，G6PC/G6PC2 过表达则可逆转这些变化，证实了 HKDC1 在体内促进 OC 进展的作用。
- HKDC1 促进 OC 体内免疫逃逸：对小鼠肿瘤组织分析发现，敲低 HKDC1 可增加 CD3 T 细胞浸润，提高 CD8 T 细胞、GZMB 和穿孔素水平，降低 PD-L1 表达；G6PC 或 G6PC2 过表达则逆转这些免疫相关变化，表明 HKDC1 在体内促进 OC 免疫逃逸，且 G6PC/G6PC2 参与这一过程。
综合研究结果和讨论部分，这项研究首次揭示了 HKDC1 在卵巢癌中的多重作用机制。HKDC1 在 OC 细胞中显著过表达，通过与 G6PC 和 G6PC2 相互作用并稳定它们，促进肿瘤生长、增强脂质代谢、推动免疫逃逸，最终导致 OC 进展。这一发现为深入理解 OC 的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 OC 的新型治疗策略提供了潜在的关键靶点。尽管研究存在一些局限性，如 G6PC 和 G6PC2 调节脂质合成和 PD-L1 表达的精确分子机制有待进一步研究、无法评估 HKDC1 对 OC 转移的直接影响、研究结果在人体肿瘤中的适用性需验证等，但这些不足也为后续研究指明了方向。未来，有望通过更深入的研究，克服这些局限，将 HKDC1 作为靶点转化为实际的治疗方案，为卵巢癌患者带来新的生机和希望。
