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为解决胶质母细胞瘤（GBM）治疗耐药、患者生存率低的问题，研究人员开展了 GBM 细胞治疗耐药新调控因子的研究。他们发现外切糖苷转移酶 2（EXT2）可影响 GBM 细胞代谢、放疗敏感性和铁死亡，这有助于开发新的治疗方法。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）堪称癌症界的 “顽固堡垒”，它对各种治疗手段都展现出极强的抵抗性，像手术、放化疗这些常规武器，在它面前往往效果不佳。患者一旦被诊断为 GBM，生存时间通常极为有限，平均存活期仅在 12 - 16 个月之间，这让无数患者和家属陷入绝望的深渊。GBM 之所以如此 “嚣张”，关键在于其独特的代谢调控机制，它就像一个狡猾的 “敌人”，通过各种代谢途径的改变来维持自身的快速生长，还能巧妙地躲避细胞死亡，使得治疗过程困难重重。而且，近年来研究发现，治疗耐药与铁死亡（ferroptosis）之间存在着神秘的联系，铁死亡是一种由代谢功能障碍引发的、依赖脂质过氧化的细胞死亡方式，但其中具体的调控机制却如同迷雾，亟待揭开。
在这样的背景下，来自德国德累斯顿工业大学（Technische Universit?t Dresden）等研究机构的科研人员勇挑重担，决心攻克这一难题。他们开展了一项极具意义的研究，旨在寻找 GBM 细胞治疗耐药的新调控因子。经过不懈努力，研究取得了重大突破，相关成果发表在《Cell Death & Differentiation》杂志上。
研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。他们对多个 GBM 细胞系和 TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库中的 GBM 患者数据进行 RNA 测序，以此筛选出可能的关键基因。接着，采用 RNA 干扰技术对筛选出的基因进行功能验证，观察其对细胞多种生理功能的影响。此外，还运用了非靶向和靶向代谢组学技术，深入分析细胞代谢物的变化情况 。
下面让我们详细了解一下研究的具体结果：
- 转录组分析锁定潜在调控因子：研究人员对人类 GBM 模型进行转录组分析，并与 TCGA 数据集比对，筛选出在 GBM 模型中高表达、在 GBM 肿瘤中过表达且与患者较短总生存期相关的基因。最终确定了 12 个基因，这些基因参与未折叠蛋白反应、糖酵解、缺氧和 mTORC1 信号通路等关键生物学过程。
- 候选筛选确定 EXT2 关键地位：通过在两种 GBM 模型中进行敲低筛选，研究人员评估 12 个基因对细胞活力、残留 DNA 双链断裂、自噬和凋亡的影响。结果发现 EXT2 对这些指标影响最为显著，在放射化学增敏方面表现突出。
- EXT2 抑制影响 GBM 细胞多种特性：研究人员在多种 GBM 细胞模型中沉默 EXT2，发现细胞活力、增殖和集落形成效率均显著下降，且多数模型的克隆辐射存活率降低，证实 EXT2 抑制可导致细胞毒性、增殖减少和放射增敏。
- EXT2 靶向改变 GBM 细胞代谢组：利用非靶向 LC - MS/MS 分析，研究人员发现 EXT2 敲低和照射后，GBM 细胞代谢组发生显著变化，涉及脂质、氨基酸等多种代谢物。其中，S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）在未照射和照射的 GBM 细胞中丰度均增加，且多种与 SAM 代谢相关的代谢物也发生改变。
- EXT2 敲低影响 SAM 代谢和转硫途径：靶向代谢组学验证了 EXT2 敲低后 SAM 丰度增加的现象。同时发现，EXT2 敲低和照射后，转硫途径中的多种代谢物，如丝氨酸、L - 胱硫醚、L - 半胱氨酸和 γ - 谷氨酰半胱氨酸丰度显著降低。
- EXT2 敲低通过激活铁死亡使 GBM 细胞放射增敏：由于转硫途径具有抗氧化作用，研究人员推测其下调可能导致铁死亡激活。实验结果显示，EXT2 敲低后，GBM 细胞脂质过氧化水平显著增加，X 射线照射进一步增强了这一效应。铁死亡抑制剂 Ferrostatin - 1 可逆转这一现象，证明 EXT2 敲低通过激活铁死亡使 GBM 细胞放射增敏。
- EXT2 敲低影响相关酶并诱导铁死亡：研究人员沉默参与 SAM 合成、利用以及转硫途径代谢物合成的酶，发现这些酶的单敲低和与 EXT2 的双敲低会产生不同的细胞反应。部分酶的敲低与 EXT2 敲低在诱导脂质过氧化和放射增敏方面具有相似效果，且 EXT2 敲低会导致某些相关酶水平降低。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了 EXT2 在 GBM 细胞治疗反应中的全新作用，即 EXT2 敲低可通过调节 SAM 代谢和激活铁死亡来抑制 GBM 细胞存活并克服放疗抵抗。这一发现为深入理解 GBM 细胞的生存和耐药机制提供了新的视角，也为开发更有效的 GBM 治疗策略开辟了新的方向，有望在未来为 GBM 患者带来新的希望。
