EMB-02靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体在晚期实体瘤中的首次人体I期研究：安全性、药效学及早期疗效信号

本刊推荐：为突破PD-1/PD-L1单药治疗响应率局限，跨国团队开展EMB-02（PD-1/LAG-3双抗）首次人体研究。在47例晚期实体瘤患者中，该药物展现可控毒性（3/4级TRAE 12.8%），CPI初治组临床获益率（CBR-24）达33.3%，360mg以上剂量可实现PD-1受体持续饱和。研究为免疫治疗耐药患者提供新策略，发表于《British Journal of Cancer》。

　　

免疫治疗领域近年来虽取得突破性进展，但PD-1/PD-L1单药治疗仍面临响应率有限（约20-30%）、获得性耐药等瓶颈问题。更令人困扰的是，耗竭T细胞往往共表达多个抑制性受体，形成复杂的免疫逃逸网络。其中淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）作为与PD-1协同作用的第二检查点，通过与MHC II类分子结合抑制T细胞功能，成为联合阻断策略的热门靶点。然而传统单抗联合疗法存在给药复杂、成本高昂等问题，促使研究者探索更高效的双靶点方案。

来自澳大利亚、中国和美国六家研究中心的研究团队开发了EMB-02——一种采用FIT-Ig技术平台构建的对称四价双抗，可同时阻断PD-1和LAG-3信号通路。其创新性体现在：①通过IgG1 Fc区LALA突变（L234A/L235A）消除效应功能，避免T细胞耗竭；②诱导PD-1/LAG-3共降解，实现单抗无法达到的深度阻断。这项首次人体I期研究（NCT04618393）发表于《British Journal of Cancer》，系统评估了EMB-02在晚期实体瘤中的安全性、药效学特征及早期疗效。

研究采用BOIN设计进行剂量递增（6-900mg QW），通过流式细胞术检测PD-1受体占有率，ELISA分析药代动力学，免疫组化评估PD-L1（SP263克隆）、LAG-3（CAL26克隆）和MHC II（LGII-612.14克隆）表达。47例患者中包含12例黑色素瘤（其中5例肢端型）、10例MSS结直肠癌等难治性肿瘤，42.6%接受过CPI治疗。

安全性方面，EMB-02展现良好耐受性。所有级别和3/4级TRAE发生率分别为68.1%和12.8%，主要剂量限制毒性为900mg组出现的4级免疫性肝炎（1例DLT）。值得注意的是，肝毒性特征与其他LAG-3靶向药物相似（任何级别6.4%，3/4级4.3%），推测与LAG-3天然配体FGL-1/LSECtin在肝脏高表达相关。23.4%患者出现输注反应，但多为1-2级且可通过预处理控制。

药效学显示360mg及以上剂量可实现循环CD3⁺T细胞PD-1受体持续饱和（>90%），而60mg组已达80%占有率。尽管95.7%患者检测到抗药抗体（ADA），但高剂量组滴度较低且未显著影响PK参数。三个完全缓解（CR）患者中，两位显示PD-L1/LAG-3/MHC II中高强度表达，但整体队列未发现明确生物标志物关联。

疗效数据呈现差异化响应：CPI初治组CBR-24达33.3%（vs CPI经治组15%），特别值得注意的是：

• 黑色素瘤：2例CPI经治 cutaneous melanoma患者获得持久临床获益，其中1例实现CR（42.9周PFS）
• 食管鳞癌：3例CPI初治患者均达持久SD（最长82周）
• MSS结直肠癌：虽无客观响应，4例患者PFS达30.5-59.4周

讨论部分强调了三重突破价值：①临床验证双抗同时阻断PD-1/LAG-3的可行性，相比Opdualag（nivolumab+relatlimab）方案减少给药复杂性；②为CPI耐药机制提供新见解，特别是 cutaneous melanoma患者响应提示LAG-3阻断可能逆转PD-1耐药；③揭示剂量-效应关系非线性特征，60mg组即出现CR案例，为后续II期剂量选择（60-600mg）提供依据。局限性在于样本量小且瘤种异质性高，未来需在食管鳞癌等优势人群开展验证研究。

该研究由Daphne Day等学者完成，首次证实EMB-02双抗策略的安全性和初步活性，为克服免疫治疗耐药开辟新路径。尤其对CPI经治黑色素瘤和CPI初治食管鳞癌患者的突出疗效，提示需开展更大规模伞式试验验证其精准医疗潜力。